Основними збудниками при неважких бактеріальних негоспітальних пневмоніях є пневмокок, гемофільна паличка та мораксела. Мінорними позаклітинними бактеріальними збудниками при таких пневмоніях є інші стрептококи, стафілококи та ентеробактерії. Стафілококи і ентеробактерії зустрічаються переважно у хворих з коморбідністю.
Деякі пероральні форми цефалоспоринів третього покоління (цефподоксим, цефдиторен, цефдинір) мають досить високу антипневмококову активність.
Вони активні проти пневмококів, чутливих до пеніциліну, а також проти частини пневмококів, чутливих до підвищених концентрацій пеніциліну. Але, навіть якщо пероральні форми цефалоспоринів активні проти пневмококів, які чутливі до підвищених експозицій пеніциліну, то МІК цефалоспоринів проти таких пневмококів зазвичай ближче до верхньої межі чутливості, і оскільки фармакокінетика варіабельна у різних хворих, то максимальні дози можуть бути більш ефективними ніж середні, особливо це стосується цефподоксиму.
Також ці цефалоспорини активні проти гемофільної палички та мораксели. Вони достатньо стабільні проти бета-лактамаз, що продукуються гемофільною паличкою та моракселою, і за рахунок цього активні проти мораксели та гемофільної палички, стійких до амоксициліну.
Проте, потрібно брати до уваги, що у гемофільної палички є механізми резистентності, зумовлені не бета-лактамазами, проти цих штамів пероральні форми цефалоспоринів зазвичай неактивні, як і амоксицилін та амоксицилін/клавуланат.
Також, навіть при продукції бета-лактамаз, до яких стійкі пероральні форми цефалоспоринів, може відмічатись інокулюм-ефект при високій щільності гемофільної палички чи мораксели у осередку запалення. Він може призвести до клінічної неефективності навіть при формальній чутливості in vitro. В таких випадках підвищення дози може підвищити вірогідність ерадикації.
Міркування щодо недостатності дозування цефподоксиму по 200 мг кожні 12 годин при пневмонії
Резюме
Режим прийому цефподоксиму по 200 мг кожні 12 годин стандартно рекомендується виробниками та протоколом IDSA при лікуванні неважкої негоспітальної пневмонії. Але концентрації в дихальних шляхах, що створюються при дозуванні по 200 мг кожні 12 годин достатні лише для високочутливих пневмококів. Проти пневмококів з МІК цефподоксиму 0,12 мкг/мл, а тим більше 0,25 мкг/мл, яка є верхньою межею чутливості до цефподоксиму, у частини пацієнтів не досягається та не утримується достатній час потрібна концентрація в дихальних шляхах.
Дозування цефподоксиму по 400 мг кожні 12 годин потенційно може забезпечити в Україні дію проти додаткових 23% штамів S. pneumoniae та 28-47 % H. influenzae, проти яких, через МІК для них, складно досягти цільових PK-PD при режимі прийому цефподоксиму по 200 мг кожні 12 годин. Дозування цефподоксиму по 400 мг кожні 12 годин використовується при інфекціях м’яких тканин. При цьому враховуючи добру переносимість цефподоксим проксетилу, низьку активність препарату, що не всмоктався, підвищення дози при пневмоніях до 400 мг кожні 12 годин уявляється досить безпечним.
Для розрахунків можливостей дози цефподоксиму по 400 мг кожні 12 годин при пневмонії були взяті дані інструкції оригінального цефподоксим проксетилу Vantin (20), дані по загальній (1) та легеневій (2), (3) фармакокінетиці, принципи PK-PD підходу (4), (5), дані по МІК цефподоксиму проти S. pneumoniae та H. influenzae в Україні (6), дані по впливу на МІК цефподоксиму інокулюм-ефекту та резистентності H. influenzae (7), (8).
Як бачимо, якщо МІК цефподоксиму > 0,25 мкг/мл проти якогось збудника, то навіть в крові можливе досягнення цільового часу вище МІК лише при дозуванні по 400 мг кожні 12 годин.
А якщо ми врахуємо, що концентрація в легенях менша, і складає близько 6-16 % від концентрації в крові, додамо вплив інокулюм-ефекту, який підвищує МІК, то зрозуміло, що навіть для більш низьких МІК бажано дотримуватись дозування по 400 мг кожні 12 годин. Власне в книзі Moulering “Oral cephalosporins”, виданої ще у 1995 році, це і було враховано, а також рекомендована доза цефподоксиму по 400 мг кожні 12 годин.
В рекомендаціях IDSA ATS з лікування негоспітальної пневмонії (9) рекомендований режим прийому цефподоксиму по 200 мг кожні 12 годин. Але вони виходять із ситуації із чутливістю пневмококів та гемофільної палички до пеніциліну та бета-лактамів в США. Там вона поступово покращувалась останнє десятиріччя і зараз перебуває під контролем (10), а також, вірогідно, краща ніж в Україні (6), та деяких країнах ЄС, а тим більше Азії.
В США цього вдалося досягти за рахунок вакцинації та одночасно раціональної політики використання бета-лактамів. В результаті дещо зменшилась роль S. pneumoniae та H. influenzae як збудників пневмоній і, головне, значно покращилась ситуація із чутливістю пневмококу та гемофільної палички до бета-лактамів (10, 11)
Такий результат одночасного впливу вакцинації та контролю за використанням антибіотиків реалізується через особливості серотипів. Як пневмококи з високою інвазивністю/вірулентністю, так і пневмококи з високою резистентність до бета-лактамів зустрічаються серед певних серотипів (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), власне тому вони й були включені до вакцин.
Міркування щодо використання цефдиторену при пневмоніях
Резюме
Цефдиторен може бути альтернативою амоксициліну чи амоксицилін/клавуланату при лікуванні легких НГП, але його фармакокінетичні недоліки призводять до незручностей в плані дотримання правильного режиму прийому і можуть привести до того, що активність по сумі факторів не буде перевищувати ефективні режими амоксициліну чи амоксицилін/клавуланату. Детальна порівняльна ефективність цефдиторену з іншими препаратами та його місця в терапії бактеріальних негоспітальних пневмоній потребує додаткового аналізу.
Мікробіологічна активність цефдиторену
В контексті негоспітальних пневмоній має значення активність цефдиторену проти пневмококів та гемофільної палички. Він має високу in vitro активність проти пеніцилін-чутливих пневмококів, присутня активність проти значної частини штамів пеніцилін-нечутливих пневмококів і досить низька активність проти пеніцилін-резистентних пневмококів (21), (22). Тому в інструкції на оригінальний препарат вказано його використання при пневмококових інфекція, викликаних лише пеніцилін-чутливими пневмококами.
Він активний проти чутливої до амоксициліну та ампіцилін-резистентної бета-лактамаз-продукуючої гемофільної палички, та відсутня значуща активність проти ампіцилін-резистентної не бета-лактамаз-продукуючої гемофільної палички.
Дані in vitro свідчать, що надійний бактерицидний ефект можна отримати при умові, коли концентрація цефдиторену в середовищі утримується не менше 4-х годин та перевищує МІК в 4 рази (22).
Можливість досягнення цефдитореном цільових PK-PD критеріїв в місці локалізації інфекції
Середні концентрації в рідині епітеліальної устілки легень (РЕУЛ) складають 38-23 % від концентрацій в крові. Співвідношення Cmax крові/Cmax РЕУЛ ≈ 0,2. При дозі цефдиторену 400 мг в абсолютних цифрах пік 0,34 мкг/мл з приблизним зниженням на 12 % кожну годину (23).
Виглядає це досить непогано, оскільки такі середні концентрації на піку теоретично дають можливість утримувати 70 % часу між дозами концентрації вище МІК 0,125 мкг/мл – критерій для чутливих штамів пневмококів та гемофільної палички. Але є фактори, вплив яких може зменшити активність.
По-перше, невідомо скільки із цих концентрацій в РЕУЛ буде вільного (активного) цефдиторену.
По-друге, внаслідок великої варіабельності фармакокінетики у різних людей, щонайменше 25 % пацієнтів матимуть рівень нижче цих середніх концентрацій (23).
По-третє, для стабільного бактерицидного ефекту потрібно утримувати концентрацію не вище МІК, а в 4 рази вище МІК (22). У разі, якщо концентрація не утримується на рівні в 2-4 рази вище МІК, дія буде бактеріостатичною або взагалі недостатньою. Можливо, із цим і пов’язані первинні рекомендації щодо 14 денного використання цефдиторену при НГП.
Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).