В продовження тематики окремих питань, що стосуються антибіотикотерапії бактеріальних негоспітальних пневмоній (не стосується COVID-19 пневмоніту). Пост вийшов довгим і готувався кілька днів, але питання є важливим та має більше 25 років історії.
Резюме
Раціональність широкого використання стартової емпіричної комбінованої терапії в лікуванні негоспітальних пневмоній (НГП) до цього часу викликає сумніви, оскільки реальну перевагу вона продемонструвалалише в деяких дослідженнях, здебільшого у важких хворих і переважно для комбінації цефалоспорин+макролід. І навіть ці дослідження не позбавлені проблематики невисокої якості даних і викликають певні сумніви. Всі підходи до лікування мають недоліки, як комбінації бета-лактам+макролід та бета-лактам+фторхінолон, так і монотерапія фторхінолонами чи бета-лактамом. Комбінація бета-лактам+макролід має більше недоліків з точки зору PK-PD підходу та ерадикації збудників, які і будуть розглянути у цьому пості нижче.
Скорочення:
- Бактеріальна негоспітальна пневмонія – НГП
- Бета-лактамний антибіотик — БЛА
- Бета-лактамний антибіотик+макролід — БЛА+М
- Фторхінолон — ФХ
Питання антимікробної терапії бактеріальних негоспітальних пневмоній по сьогоднішній день є недостатньо розробленим і навіть в основних підходах є положення, доказова база яких ґрунтується на досить великій кількості досліджень низької якості.
При стартовій емпіричній терапії НГП більшість протоколів чи робочих груп зазвичай для всіх НГП, окрім легких, рекомендують комбіновану терапію, в першу чергу бета-лактам+макролід (чи доксициклін). Перевагу в таких рекомендаціях надають комбінації макролідів із бета-лактамом (пеніциліном чи цефалоспорином).
Комбінація пеніцилін+макролід викликає досить великі сумніви з точки зору фармакодинаміки антибіотиків. Такі ж сумніви є і щодо комбінації цефалоспорин+макролід, хоча в дещо меншій мірі.
Інколи замість макролідів у комбінації із бета-лактамами для частини хворих використовують тетрацикліни, але з фармакодинамічної точки зору комбінація бета-лактам+тетрациклін викликає питання аналогічні тим, що виникають при комбінації бета-лактам+макролід.
При емпіричній терапії рекомендують обов’язково додавати макроліди (чи доксициклін) з самого початку лікування.
На жаль, до сьогоднішнього дня не проводили досліджень, в яких би вивчали вплив додавання на 2-3 день до терапії макроліду у хворих, які проходять успішну монотерапію бета-лактамом. Таких досліджень не проводили навіть на тваринах.
В якості основної причини необхідності призначення макролідів разом з бета-лактамами приводять зменшення летальності при комбінованій терапії БЛА+М в порівнянні із монотерапією БЛА. В тих дослідженнях, де відсутні переваги за критерієм летальності (переважно, це більш якісні дослідження), спостерігається зменшення тривалості госпіталізації, швидше зниження температури, а можливим поясненням є їх протизапальні ефекти, які проявляються in vіtro, in vivo. Ці ж протизапальні ефекти є аргументом для того, чому макроліди треба призначати додатково до бета-лактамів навіть при пневмококовій пневмонії.
Хоча найбільш логічним обґрунтуванням призначення комбінації БЛА+М при емпіричній терапії НГП є необхідність подіяти на внутрішньоклітинних збудників, що нечутливі до БЛА, і саме за рахунок дії на цих збудників, що викликають важкі пневмонії (в першу чергу легіонелу), і повинна реалізовуватись більша ефективність комбінації БЛА+М чи БЛА+доксициклін порівняно із монотерапією БЛА.
Попри розповсюдженість та велику кількість досліджень комбінованої терапії БЛА+М чи БЛА+доксициклін, необхідність її широкого застосування викликає сумніви.
Нижче наведені причини, чому широке використання емпірично з самого початку комбінації бета-лактам+макролід викликає сумніви.
Причини
По-перше, максимальний емпіризм є неправильним з точки зору як основних принципів антимікробної терапії, так і стримування антибіотикорезистентності.
По-друге, залишається проблема того, що домінуючими збудниками при пневмоніях є типові позаклітинні збудники, в першу чергу пневмокок. Проти пневмококу макроліди менш ефективні, ніж бета-лактами, бо зростає резистентність. При цьому, проти пневмококу вони можуть проявляти антагонізм із бета-лактамами, нівелюючи тим самим бактерицидний ефект бета-лактамів. Виникає логічне питання — чи потрібно додавати макроліди до терапії НГП, щоб подіяти на позаклітинні збудники, або використати їх теоретично можливі протизапальні ефекти, але при цьому потенційно зменшити ефективність лікування пневмококових пневмоній. А пневмококові пневмонії не тільки найбільш часті, але й забезпечують велику долю летальних випадків.
Ще років 20-25 тому при виборі лікування обов’язково враховували взаємодію бета-лактамів з більшістю груп інгібіторів білка (макролідами, лінкозамінами, тетрациклінами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом), яка часто є антагоністичною та призводить до зменшення ефективності бета-лактамів. В результаті по факту діє не бета-лактам, а вказані інгібітори синтезу білку. Щодо збудників НГП це особливо характерно для пневмококу та підтверджено дослідженнями in vitro та in vivo.
Потім на цю проблематику просто перестали звертати увагу, а в середині 2000-х і пізніше було проведено досить багато досліджень на пневмококах, переважно іn vivo, в яких продемонстрували відсутність антагонізму або навіть синергізм між макролідами та бета-лактамами.
По-третє, щодо in vitro та in vivo експериментів по відсутності антагонізму або синергізму для комбінації БЛА+М, хоча ці роботи і використовують в якості аргументу для стартової емпіричної терапії БЛА+М чи БЛА+доксициклін, переважно вони проведені із такими PK-PD параметрами, які не можливо відтворити в організмі людини.
Детальний аналіз таких робіт показує наявність наступних особливостей:
- часто використовують лише 1-2 штами, а логіка вибору штаму не пояснюється (різні штами можуть мати різну відповідь на комбінацію антибіотиків)
- в якості БЛА в цих експериментах переважно використовують цефалоспорини (у цефалоспоринів при комбінації із макролідами менший ризик антагонізму, ніж у пеніцилінів із макролідами)
- високі концентрації макролідів в in vitro експериментах, недосяжні у людини
- непропорційно високі дози макролідів (негуманізовані) в експериментах на тваринах, які створюють недосяжні у людини концентрації (тут треба трохи деталізувати — зазвичай в інфекційних моделях на дрібних експериментальних тваринах використовують вищі дози антибіотиків на кілограм маси. Якщо ці вищі дози дозволяють отримати фармакокінетичні параметри, близькі до тих, що спостерігають у людей, то їх називають гуманізованими)
- інверсія співвідношення концентрацій, коли концентрації макролідів тривалий час перевищують концентрації БЛА (при лікуванні людини навпаки).
Треба зауважити, що у високих концентраціях, особливо, якщо вони утримуються тривалий час, макроліди проявляють бактерицидну дію та стають ведучим антибіотиком в комбінації БЛА+М, таким чином, обумовлюють сумарний ефект комбінації. Але це не відтворюється у людей, оскільки дози, здатні створити такі концентрації, не використовують.
З огляду на перераховані вище факти, результати експериментів in vitro та in vivo щодо дії комбінації макролідів з бета-лактамами дозволяють стверджувати про фактичну дію БЛА+М на пневмокок в умовах цих експериментів. Оскільки ці умови часто не імітують умови в легенях людини, а інколи навіть є протилежними, можна зробити обережний висновок, що у частини штамів пневмококів комбінація макролід+цефтриаксон (цефотаксим) не призводить до антагонізму проти пневмококу. Але поширювати висновки цих експериментів на всі варіанти комбінацій макролід+бета-лактам неправильно.
По-четверте, якість досліджень є досить низькою, переважна більшість із них має низьку або дуже низьку якість, деякі середню, а більшість має великий ризик похибки.
Це може здаватися дивним, враховуючи достатню кількість хворих, які дозволяють провести дослідження великих масштабів з ретельно спланованим дизайном, а також враховуючи сучасний рівень знань з антимікробної терапії та мікробіології основних збудників пневмоній, особливо пневмококу.
Однозначно наявний запит з боку практичної медицини на пошук підходів, які покращують лікування пневмоній, оскільки неефективність емпіричної терапії досить висока, а також досить високою залишається летальність при важких пневмоніях. І це при тому, що бактеріальна пневмонія з теоретичної точки зору є потенційно виліковною, як і будь які інші інфекції, для яких є етіотропна терапія.
Але реальність є такою, що останні 20-25 років дослідження переважно сконцентровані не в напрямку пошуку найкращих підходів, а у порівнянні ефективності стартової емпіричної терапії одним препаратом (чи комбінацією) з іншими. Хоча такі дослідження мають бути складовою частиною у визначенні найкращого підходу, але самі по собі вони не дають чіткої відповіді на те, який підхід є кращим для тієї чи іншої групи пацієнтів. В принципі, це мабуть взагалі основна проблема в дослідженнях терапії.
Найтиповішими дослідженнями є порівняння емпіричної стартової комбінованої терапії БЛА+М з монотерапією БЛА чи ФХ. Саме з них сформувалася нинішня концепція комбінованої терапії.
По-п’яте, відсутні докази того, що зменшення продукції запальних цитокінів чи маркерів запалення, яке описано для макролідів в експериментах in vitro, на культурах клітин чи на лабораторних тваринах (у тварин дози в таких дослідженнях часто негуманізовані), є не просто лабораторним феноменом, а має якийсь дійсно реальний вплив на результати лікування НГП. В роботах за участю людей не досліджували вплив динаміки цих цитокінів або маркерів (чи відсутності такої динаміки) при застосуванні макролідів.
По-шосте, щодо впливу на внутрішньоклітинні збудники. Цей вплив схоже є єдиним логічним поясненням для обґрунтування потреби в комбінованій терапії бета-лактамом та макролідом або тетрацикліном. Загалом по раціональним оцінкам позаклітинні збудники викликають пневмонію у 10-15 % пацієнтів. Більша частина пневмоній викликана мікоплазмами та хламідіями.
А найважливішими серед пневмоній, викликаних внутрішньоклітинними збудниками, є легіонельозні пневмонії. Серед НГП, викликаних внутрішньоклітинними мікроорганізмами, саме легіонела викликає основну кількість пневмоній із важким перебігом та летальністю.
Щодо пневмоній, викликаних мікоплазмами, то накопичується дедалі більше даних про те, що лікування цих пневмоній антибіотиками не впливає на летальність, а також є дослідження, яке ставить під сумнів вплив антибіотиків на швидкість одужання та зменшення симптомів при мікоплазменій пневмонії. Також потрібно враховувати зростання резистентності мікоплазми до макролідів та тетрациклінів.
Щодо активності препаратів, то фторхінолони перевищують макроліди в активності проти легіонели та мікоплазми.
По-сьоме, використання макролідів найбільше впливає на виявлення носійства пневмококів, резистентних до різних груп препаратів, та які, відповідно, розповсюджуються у популяції.
Таким чином, з усього перехованого виходить, що стартова етіотропна та емпірична терапія комбінацією БЛА+М чи БЛА+доксицилін є нелогічною для хворих з пневмонією легкої та середньої важкості. Але в протоколах ми спостерігаємо картину, коли монотерапія БЛА рекомендується лише для хворих з легким перебігом пневмонії, для середньої важкості вже рекомендують комбінації.
Емпірична стартова терапія комбінацією бета-лактам+ препарат, активний проти внутрішньоклітинних збудників (не обов’язково макролід!), в певній мірі логічна для важких хворих, тому в дослідженнях саме у цієї категорії вона і показує деякі переваги.
Із різних груп антибіотиків для комбінації з БЛА у важких хворих з НГП краще підходять ФХ із достатньою антипневмококовою активністю (моксифлоксацин, гатіфлоксацин, геміфлоксацин, делафлоксацин, ласкуфлоксацин, забофлоксацин).
Але чому тоді переважають рекомендації щодо комбінації БЛА+М, а не БЛА+ФХ?
З одного боку ФХ мають чимало побічних ефектів, а головне – сприяють зростанню резистентності ентеробактерій як до них самих, так і до цефалоспоринів, через розповсюдження ESBL-штамів. Тому їх використання для лікування НГП як окремо, так і в комбінаціях з БЛА, зараз суттєво обмежено і повинно бути викликано крайньою необхідністю.
З іншого боку є потреба, особливо при важких пневмоніях, призначити такий антибіотик чи комбінацію, що діє на всі важливі збудники, як позаклітинні, так і внутрішньоклітинні. З урахуванням можливої резистентності цих збудників виникає бажання призначити щось інше, окрім фторхінолонів, що не впливає на формування резистентності у грамнегативної флори. І це бажання активно підтримується фармкомпаніями та роками формується такий підхід.
Враховуючи вказані вище причини, краще зосередити зусилля на етіологічній діагностиці, в першу чергу на виключенні чи підтвердженні у хворого внутрішньоклітинних збудників. Таким чином, це дозволить проводити, наскільки це можливо, цілеспрямовану монотерапію БЛА при позаклітинних збудниках та ФХ або тетрациклінами при внутрішньоклітинних, а у випадках важких хворих, коли стартова монотерапія БЛА ризикована, використати БЛА+ФХ.
При активному діагностичному пошуку причинного збудника, з урахуванням ступеню важкості, клініки та анамнезу хворих, через 2-3 дні більшість хворих можна буде перевести на монотерапію, а також відселектувати хворих, в яких не можна точно встановити збудник, але вони важкі і потребують комбінованій терапії БЛА+ФХ. Цих хворих буде не багато. При такому підході отримаємо більш якісне лікування важких хворих з НГП, при цьому вплив ФХ на загальний рівень резистентності, скоріш за все, буде незначний.
Для пневмоній це означає, що всюди, де це можливо, слід використовувати усі доступні методи діагностики внутрішньоклітинних збудників, приділяючи в першу чергу увагу легіонелі, оскільки саме вона викликає важкі пневмонії. При виключенні цих збудників слід спробувати використати монотерапію пеніцилінами, захищеними пеніцилінами чи антипневмококовими цефалоспоринами, згідно ситуації з резистентністю пневмококів та гемофільної палички в регіоні. На жаль, навпаки, замість покращення етіологічної діагностики пневмоній і розвитку монотерапії, дослідження останніх 20+ років зосереджені на протилежному — це або доведення переваги емпіричного додавання макролідів у будь яких випадках, або пошук кращих комбінацій бета-лактамів для максимального емпіризму.
Аналіз літератури щодо комбінованої терапії НГП та, зокрема, комбінації бета-лактам+макролід (БЛА+М) в лікуванні НГП
Комбінація бета-лактам+макролід — вплив на розвиток резистентності
На популяційному рівні широке необґрунтоване використання макролідів сприяє розповсюдженню резистентності як до них (4), (56), так і до пеніцилінів (5), (10). Найбільшу проблему з точки зору розвитку резистентності до макролідів створює азитроміцин, вірогідніше всього через його особливу фармакокінетику (4), (56). Азитроміцин має тривалий період напівелімінації та ще більш тривалі низькі концентрації у міжклітинній рідині (29). Резистентність пневмококів та інших стрептококів до макролідів призводить до того, що для хворих з важкою алергією на бета-лактами ми втрачаємо резерв у вигляді макролідів та лінкозамінів. А резистентність до пеніцилінів знижує чутливість до цефалоспоринів (23), (24) та навіть карбапенемів (12), а також не дозволяє більш широко застосовувати препарати інших груп. Для конкретного хворого саме нещодавнє застосування макролідів найбільш впливає на виявлення носійства пневмококів, резистентних до різних груп препаратів (6).
Комбінація бета-лактам+макролід — недостатня якість доказової бази та недоліки
В плані комбінування бета-лактамів з препаратами, активними проти внутрішньоклітинних збудників, увага сфокусована переважно на комбінаціях БЛА+М. Але комбінована терапія макролідами не продемонструвала статистично достовірного підвищення ефективності при неважких НГП порівняно з монотерапією бета-лактамами чи фторхінолонами (15), (25). Є дослідження, в яких показано деякі переваги комбінованої терапії лише у обмеженої групи хворих з пневмококовою пневмонією та СРБ > 15 (85).
Крім того, останнє велике дослідження показало відсутність впливу комбінованої терапії на летальність при пневмококовій НГП з бактеріємією (17). Цікаво те, що у вищеназваному дослідженні (17) порівняння БЛА+М та БЛА або терапії фторхінолонами не було заявлено в якості мети та входило в загальне порівняння причинних факторів летальності. Що не досліджують, те і не знаходять. Мета-аналіз проведений Кокранівською спільнотою у 2008 році, та оновлений у 2012 році, не показав переваг комбінованої терапії БЛА+М в порівнянні з фторхінолонами (86).
Також в клінічних дослідженнях, в яких показана перевага БЛА+М над БЛА в лікуванні НГП, часто є умови дизайну, а інколи навіть порушення рандомізації, що сприяють перевазі групи БЛА+М. Приклади таких досліджень приведені в джерелах (15) та (21). До речі, ці недоліки відмічають і самі автори, але висновок про перевагу БЛА+М над БЛА не змінюють. Ці ж недоліки відмічають в більшості наявних досліджень автори мета-аналізу (25).
Можна зустріти і специфічне трактування неоднозначних фактів на користь БЛА+М, а також маніпулювання термінологією і статистичними даними (14). Хоча такий підхід, на щастя, зустрічається нечасто.
Всі ці проблеми невисокої якості доказової бази походять з початку 2000-х років (22), але ситуація не змінилась суттєво і зараз. В мета-аналізі 2017 року автори відмічають, що брали дані низької якості (33), а у висновку неоднозначне формулювання — якщо результати не обумовлені низькою якістю даних, то значить вони свідчать про перевагу комбінації БЛА+М.
Комбінація бета-лактам+макролід — фармакодинамічні та безпекові недоліки
Теоретичними факторами з області фармакодинаміки, що свідчать не на користь комбінації БЛА+М, є антагонізм між бета-лактамами та макролідами, особливо пеніцилінами та макролідами як in vito, так і in vivo (34), (35), (44). Антагонізм між бета-лактамами та макролідами є проблемою, якій останній час не приділяється достатньо уваги, але за рахунок потенційного зменшення бактерицидного ефекту макролідів в комбінації БЛА+М, вона може у частини хворих негативно впливати на результати лікування. Однак стартуючи одразу з комбінованого лікування ми не можемо виявити цей ефект.
Щодо робіт в лабораторних умовах, в яких показано синергізм між бета-лактамами та макролідами, то часто в них взяті або штами з нетиповим, дивним фенотипом резистентності (32), та/або використовуються дуже завищені, негуманізовані дози макролідів одночасно зі звичайними або заниженими негуманізованими дозами бета-лактамів (31). Такі завищені дози макролідів у лабораторних тварин, порівняно із гуманізованими бактеріостатичними (27), призводять до концентрацій, недосяжних в організмі людини (30), та бактерицидного ефекту за рахунок фармакодинаміки, яку складно або неможливо відтворити у людини (28).
Також є проблема кардіологічної небезпеки макролідів (84), яка схиляє до обмеження використання цієї комбінації у певних категорій хворих. В першу чергу при неважких пневмоніях та пневмоніях середньої важкості, оскільки вони не знаходяться у ВРІТ і при виникненні фатальних аритмій, пов’язаних з макролідами, швидкість і якість допомоги нижче. Хоча, аналогічна проблема стосується і фторхінолонів.
Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).