Можливості фторхінолонів у лікуванні бактеріальних негоспітальних пневмоній

Резюме

Спектр дії та активність проти збудників негоспітальних пневмоній, в принципі, дозволяють використовувати фторхінолони у вигляді монотерапії, особливо у хворих із фоновими захворюваннями бронхолегеневої системи, в яких частіше виявляється грамнегативна флора та резистентні пневмококи.

Причини, що обмежують використання фторхінолонів у лікуванні пневмоній

Основні причини наступні:

Перша причина стосується обмеження використання у вигляді монотерапії. Ефективність монотерапії фторхінолонами зменшується, оскільки знижується активність фторхінолонів проти пневмококу (підвищується МІК), особливо у країнах, де не проводять вакцинацію проти нього та немає раціонального підходу до використання антибіотиків, де широко використовували для лікування пневмоній левофлоксацин.

Друга причина стосується загального впливу фторхінолонів на резистентність не тільки пневмококу, а в першу чергу ентеробактерій. Чим більше застосовують фторхінолони, тим вище рівень резистентності ентеробактерій до них та цефалоспоринів III покоління. І це важлива причина, через яку використання фторхінолонів повинно бути обмежено.

Тому монотерапія фторхінолонами є раціональною у наступних хворих:

із легкою чи середнього ступеня важкості бактеріальною НГП та коморбідностями, особливо ХОЗЛ.
у хворих з такими ж ступенями важкості без коморбідностей, але із алергією на бета-лактами.

У важких хворих раціональною є комбінована терапія

У важких хворих, з огляду на сучасні ризики недостатньої ефективності проти пневмококу, навіть фторхінолони із досить високою антипневмококовою активністю (моксифлоксацин, геміфлоксацин, гатифлоксацин) раціонально використовувати у комбінації із цефтриаксоном чи цефотаксимом.

Щодо делафлоксацина, сітафлоксацина, ласкуфлоксацина, забофлоксацина, то потенційна можливість монотерапії ними вище, ніж більше старими фторхінолонами, але у реальності із цих нових фторхінолонів використовують лише делафлоксацин та сітафлоксацин у Японії. Дані по монотерапії пневмоній делафлоксацином є обнадійливі, але досліджень поки небагато. Сітафлоксацин досліджували при пневмоніях досить давно і він показав добрі результати, але широко не використовується.

Щодо використання левофлоксацина при негоспітальних бактеріальних пневмоніях. Левофлоксацин має досить помірну активність проти пневмококу, тому лише умовно, за рахунок високих доз, його можна віднести до так званих “респіраторних” фторхінолонів. Фактично, це активний ізомер офлоксацину, стандартного фторхінолону II покоління. Дозволена доза офлоксацину 800 мг/добу по активності приблизно дорівнює 400 мг левофлоксацину. Але левофлоксацин дозволено використовувати у дозі до 1000 мг на добу. Що приблизно дорівнює 2000 мг офлоксацину. Таким чином, використання фторхінолону ІІ покоління у високих дозах вкупі з його непоганою переносимістю, фактично, дозволили позиціювати його як препарат вибору для лікування бактеріальних НГП. Але в цьому випадку для попередження розвитку резистентності пневмококів із наявних препаратів потрібно обирати той фторхінолон, який має найкращу антипневмококовою активність та одночасно найменший ризик селекції мутацій резистентності. Наразі такими препаратами є моксифлоксацин та дещо менш активний гатифлоксацин.

Аналіз літератури щодо властивостей фторхінолонів, які важливі для лікування бактеріальної негоспітальної пневмонії

Антимікробна активність

Фторхінолони проявляють кращу активність, ніж А/КК або пероральні цефалоспорини, проти гемофільної палички з різними профілями резистентності – тут більшість фторхінолонів приблизно однакові. Всі вони мають достатню активність, на відміну від макролідів.
Фторхінолони проявляють кращу активність, ніж А/КК чи пероральні цефалоспорини, проти частини пеніцилін-нечутливих пневмококів. За активністю проти пневмококів їх можна ранжувати наступним чином: моксифлоксацин > гатифлоксацин > левофлоксацин (80), такі ж дані по співвідношенню активності і в Україні (65).
Фторхінолони також проявляють гарну активність проти внутрішньоклітинних збудників, проти яких неефективні бета-лактами. Проти цих збудників власне і пропагується комбінація БЛА+М. За активністю проти C. Pneumoniae та M. pneumoniae фторхінолони можна ранжувати наступним чином: моксифлоксацин > гатифлоксацин > левофлоксацин (40), (43), (81), (82), (83).
Щодо активності проти Legionella pneumophila, то високу активність проявляють моксифлоксацин та левофлоксацин. Дані про перевагу лево- чи моксифлоксацина варіюють, в залежності від метода визначення чутливості (72), (73). Цікаво те, що в клітинних системах з використанням клінічних штамів, які краще імітують реальну ситуацію, ніж in vitro, моксифлоксацин переважає над левофлоксацином (75). Хоча загалом вони приблизно рівні, але в цілому фторхінолони переважають над макролідами по ефективності при легіонельозі (74).
Приведені вище переваги в мікробіологічному спектрі дії, активності та фармакокінетиці проявляють себе в результатах клінічних досліджень (37).
Фторхінолони проявляють гарну активність проти ентеробактерій, а з урахуванням того, що вони досягають гарних концентрацій у органах дихальної системи, пероральні форми “респіраторних” фторхінолонів проявляють клінічно значущу активність проти частини ентеробактерій при інфекціях дихальних шляхів. В той же час пероральні форми А/КК чи цефалоспоринів не мають значимої активності проти ентеробактерій в дихальних шляхах через недостатні концентрації, а тим більше її не мають макроліди. Хоча ентеробактерії, як збудник НГП, зустрічаються нечасто, все таки при НГП на фоні різних коморбідностей їх роль в етіології збільшується.

Порівняння фторхінолонів по здатності утримання концентрацій, які запобігають виникненню мутацій резистентності у пневмокока

Ця властивість є дуже важливою. Вона в значній мірі обумовлює ефективність фторхінолонів у теперішній час. Фокусування уваги лише на AUC/MIC може призвести до завищених очікувань щодо ефективності фторхінолонів.

Фторхінолони використовують давно. Резистентність накопичується ступінчасто, шляхом накопичення мутацій ДНК-гірази. Більшість мутацій першої ступені не призводять до повної резистентності, а лише підвищують МІК. Зараз багато штамів пневмококу вже мають ці мутації, але формально вони залишаються чутливими. Оскільки МІК підвищується, то підвищується і мутант-превентивна концентрація. В результаті, навіть якщо мутант-превентивна концентрація досягається на максимумі після введення дози, то вона швидко знижується та не утримується протягом потрібного часу.

Ранжування фторхінолонів за часом утримання мутант-превентивних концентрацій наступне: моксифлоксацин > гатифлоксацин > левофлоксацин. Відповідно, здатність моксифлоксацина попереджати розвиток резистентності у пневмококів під час лікування вище, якщо наявна мутація 1-шої ступені (39), (40), (41), (106), (111).

У переважної більшості пацієнтів левофлоксацин в дозі 500 мг/24 год не забезпечує мутант-превентивної концентрації (106), (108), (111).

При дозі левофлоксацину 750 мг/24 год ситуація покращується і у значної частини пацієнтів вже можна досягти достатнього показника AUC/MIC в рідині епітеліальної устілки легень (РЕУЛ) та утримання мутант-превентивних концентрацій близько 50 % часу (106), (111). Хоча в дослідженні за участю хворих з ХОЗЛ показники гірші (109).

І лише при дозі левофлоксацину 1000 мг/24 год можна розраховувати на те, що у значної частини пацієнтів мутант-превентивна концентрація в РЕУЛ буде складати 55-65 % часу (110).

Але для гарного прогнозу ерадикації потрібно утримувати мутант-превентивну концентрацію протягом 80-100 % часу між дозами.

В той же час моксифлоксацин в стандартній дозі 400 мг/24 год забезпечує кращі показники AUC/MIC ніж левофлоксацин та мутант-превентивні концентрації в РЕУЛ протягом 70-100% часу (106), (111).

Детальний розгляд питання

Mутант-превентивна концентрація (МПК) зазвичай вище МІК в кілька разів (дуже нечасто = МІК або 2х МІК) і відрізняється для кожного штаму серед одного виду збудника. Важливим є те в скільки разів мутант-превентивна концентрація перевищує МІК. Тобто такий собі коефіцієнт МПК/МІК. Він може бути від 1, коли МПК/МІК = 1, до 256 . Для більшості штамів і видів мікроорганізмів коефіцієнт МПК/МІК = 4-16.

Через необхідність утримання мутант-превентивної концентрації на певному рівні протягом 80 % часу між дозами важливим є не тільки параметр AUC/MIC, а й C_max/MIC. Власне, можна було б використовувати С_min/MIC чи C_80%/MIC, але C_max/MIC зручніше. Зрозуміло, чим вище показник С_max/MIC і довше період напівелімінації для конкретного фторхінолону, тим більше вірогідність того, що мутант-превентивна концентрація буде витримана необхідний час.

Подібно до МІК для 90 % усіх досліджених штамів було прийнято враховувати те, в скільки разів мутант-превентивна концентрація перевищує МІК. Тобто співвідношення МПК₉₀/МІК₉₀.
Наприклад для S. pneumoniae МПК₉₀/МІК₉₀ моксифлоксацину та левофлоксацину = 8. Інші коефіцієнти МПК/МІК знаходяться у діапазоні 16-256. Тобто якщо у осередку інфекції ми перевищимо МІК у 8 разів, то з вірогідністю 90% не отримаємо мутації і подальшого розмноження мутантної версії штаму. Важливе доповнення – МПК повинна утримуватись протягом певного часу між дозами, зазвичай не менше 80 % часу (див. роботи 41, 42), а найкраще протягом усього часу. В цьому випадку суттєво вище вірогідність ерадикації.
І ось тут для прогнозування ефекту кожного фторхінолону стає важливою верхня межа МІК, при якій вважаються чутливими такі параметри як концентрація, якої можна досягти, та час, протягом якого утримується ця мутант-превентивна концентрація. Для моксифлоксацину та левофлоксацину МПК₉₀/МІК₉₀= 8, але оскільки верхня межа МІК моксифлоксацину = 0,25 мкг/мл для чутливих штамів, а для левофлоксацину = 1,0 мкг/мл, то в абсолютних цифрах мутант-превентивна концентрація для моксифлоксацину складає 0,25*8 = 2, а для левофлоксацину 1*8 = 8 мкг/мл. Цю концентрацію необхідно утримувати щонайменше 80 % часу між дозами, а краще 100 % часу.

Хоча концентрації, що створює моксифлоксацин в рідині епітеліальної устілки легень, в деяких дослідженнях нижче ніж ті, що створює левофлоксацин, його більш тривалий період напівелімінації дозволяє утримувати їх достатній час на рівні вище 2 мкг/мл, що попереджує виникнення у пневмокока мутацій другої ступені.

Аналіз літератури щодо раціональності комбінації бета-лактам + фторхінолон при бактеріальній негоспітальній пневмонії

Комбінація пеніцилін + фторхінолон, яку раціонально використовувати у важких хворих, характеризується суттєво меншим ризиком часткового антагонізму, ніж БЛА+М, а тим паче цефалоспорин + ФХ. Крім того, ця комбінація досить часто дає синергізм проти пневмококу (44), (45), (46), (47), та подібно макролідам (48) зменшує запалення у мишей при пневмонії. Хоча для ФХ, як і для макролідів, клінічне значення цього ефекту не доведене, можливо у обох груп це просто лабораторний феномен, що не має практичного значення. У підсумку можна сказати, що ефективність комбінації бета-лактам + ФХ (особливо цефалоспорин + ФХ) вища, але широке використання цієї комбінації підвищує загальну резистентність ентеробактерій.

Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).