Керівництво з клінічної практики лікування кандидозу: оновлення від 2016 року, Американське товариство з інфекційних хвороб (діюча редакція)

I. Як лікувати кандидемію у пацієнтів без нейтропенії?

Рекомендації

1. Ехінокандин (каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг на добу; мікафунгін: 100 мг на добу; анідулафунгін: навантажувальна доза 200 мг, потім 100 мг на добу) рекомендується як початкова терапія (сильна рекомендація; докази високої якості).
2. Флуконазол, внутрішньовенно або перорально, у навантажувальній дозі 800 мг (12 мг/кг), потім 400 мг (6 мг/кг) на добу, є прийнятною альтернативою ехінокандинам як початковій терапії в окремих пацієнтів, зокрема в тих, чий стан не є критичним та в яких вважається малоймовірною наявність стійких до флуконазолу видів Candida (сильна рекомендація; докази високої якості).
3. Визначення чутливості до азолів рекомендується для всіх виділених із кровотоку та інших клінічно значущих ізолятів грибів Candida. Визначення чутливості до ехінокандинів має бути розглянуте для пацієнтів, які раніше проходили лікування ними, і тих, у кого була інфекція C. glabrata або C. parapsilosis (сильна рекомендація; докази низької якості).
4. Перехід від ехінокандину до флуконазолу (зазвичай упродовж 5-7 днів) рекомендується для пацієнтів, які є клінічно стабільними, мають ізоляти, чутливі до флуконазолу (наприклад, C. albicans), та негативні повторні гемокультури після початку антимікотичної терапії (сильна рекомендація; докази середньої якості).
5. У разі інфекції, спричиненої C. glabrata, перехід на вищі дози флуконазолу 800 мг (12 мг/кг) на добу або вориконазолу 200-300 мг (3-4 мг/кг) двічі на добу слід розглядати тільки для пацієнтів із флуконазол-чутливими або вориконазол-чутливими ізолятами (сильна рекомендація; докази низької якості).
6. Ліпідний препарат AmB (3-5 мг/кг на добу) є розумною альтернативою, якщо є непереносимість, обмежена доступність або стійкість до інших антимікотичних препаратів (сильна рекомендація; докази високої якості).
7. Перехід від AmB до флуконазолу рекомендується через 5-7 днів для клінічно стабільних пацієнтів, у яких виділено ізоляти, чутливі до флуконазолу, та в яких повторні посіви на тлі антимікотичної терапії негативні (сильна рекомендація; докази високої якості).
8. У пацієнтів із підозрою на азоло- та ехінокандин-резистентний кандидоз рекомендується використовувати ліпідний препарат AmB (3-5 мг/кг на добу) (сильна рекомендація; докази низької якості).
9. Вориконазол по 400 мг (6 мг/кг) двічі на добу 2 дози, потім по 200 мг (3 мг/кг) двічі на добу ефективний у разі кандидемії, але дає невелику перевагу порівняно з флуконазолом як стартова терапія (сильна рекомендація; докази середньої якості). Вориконазол рекомендується як перехід на препарат із вужчим спектром для ступінчастої пероральної терапії для окремих випадків кандидемії, спричиненої C. krusei (сильна рекомендація; докази низької якості).
10. Усім пацієнтам з кандидемією без нейтропенії, слід провести детальне офтальмологічне обстеження з широкою зіницею, переважно проведене офтальмологом, протягом першого тижня після постановки (сильна рекомендація; докази низької якості).
11. Повторні посіви крові слід проводити щодня або через день, щоб установити момент, коли було усунуто кандидемію (момент розв’язання кандидемії) (сильна рекомендація; докази низької якості).
12. Рекомендована тривалість терапії при кандидемії без явних дисемінованих ускладнень становить 2 тижні після документованої елімінації грибів Candida з кровотоку та вирішення симптомів, пов’язаних із кандидемією (сильна рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Кандидемія стала однією з найпоширеніших інфекцій кровотоку, пов’язаних із наданням медичної допомоги, і в багатьох лікарнях США кандиди є третіми або четвертими за частотою з найпоширеніших внутрішньолікарняних ізолятів, що виділяються з кровотоку. У більшості клінічних установ C. albicans є видом, який найчастіше виділяють, але не-albicans види Candida, разом становлять приблизно 50% ізолятів кровотоку, і це була тенденція, яка зростала в багатьох лікарнях у всьому світі впродовж більш ніж десяти років. [8-12].

Існують серйозні складнощі в лікуванні кандидемії та інвазивного кандидозу. По-перше, інфекція пов’язана з високою смертністю. Ранній початок терапії пов’язаний з набагато кращими остаточними результатами [14-18], але водночас зберігаються значні складнощі для ранньої діагностики. Розробка швидких діагностичних тестів була повільною; таким чином, лікарі продовжують покладатися на культуральні методи для встановлення діагнозу [20]. По-друге, існує значна мінливість видів, що викликають кандидемію, як географічна, так і між центрами та навіть відділеннями [12]. Кожен вид Candida демонструє свої власні унікальні особливості щодо вірулентності, патогенності та чутливості до антимікотиків. По-третє, незважаючи на загальний надійний характер рандомізованих контрольованих досліджень, присвячених лікуванню кандидемії та інших форм інвазивного кандидозу, жодне дослідження не продемонструвало явної переваги одного терапевтичного препарату над іншим [19, 21-34]. По-четверте, нещодавня поява видів Candida з множинною лікарською стійкістю ускладнить вибір антимікотичної терапії в найближчому майбутньому [10, 12, 35-38].

Під час вибору будь-якого конкретного засобу для лікування кандидемії необхідно враховувати попереднє застосування азолу або ехінокандину, анамнестичні дані щодо непереносимості антимікотичних препаратів, превалюючі види грибів Candida та поточні дані щодо чутливості в конкретному відділенні стаціонару, важкість захворювання, відповідні супутні захворювання та ознаки ураження ЦНС, серцевих клапанів та/або внутрішніх органів. Ризик смертності серед пацієнтів із кандидемією коливається від 10 до 47% [6-8, 13], але вірогідніше, що реальна смертність, пов’язана із захворюванням, складає 10-20%, при цьому ризик смерті пов’язаний зі збільшенням віку, вищими балами за шкалою Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), інфекційними видами Candida, прийомом імунодепресантів, передіснуючою нирковою дисфункцією, тривалим використанням венозного катетера та вибором антимікотиків [8, 19, 165-167]. Ранній початок ефективної антимікотичної терапії та контроль джерела має вирішальне значення для успішного лікування кандидемії, що свідчать дані, які свідчать про значно вищий рівень смертності серед пацієнтів із кандидемією, в яких антимікотичну терапію відтерміновували або розцінювали як недостатню, та/або в кого не було швидко досягнуто контролю джерела [14, 16-18, 168].

Ехінокандини демонструють значну фунгіцидну активність проти більшості видів Candida, і кожний із цих препаратів був ефективним приблизно у 70-75% пацієнтів у рандомізованих порівняльних клінічних дослідженнях [24-28, 31, 32]. Незважаючи на необхідність внутрішньовенного введення, їхня чудова ефективність, сприятливий профіль безпеки, невелика кількість лікарських взаємодій і побоювання з приводу стійкості до флуконазолу, призвела до того, що багато експертів віддають перевагу ехінокандинам як стартовій терапії для більшості дорослих пацієнтів із кандидемією. Було проведено кілька досліджень, що порівнюють різні ехінокандини [28, 169], але більшість експертів сходяться на думці, що ці препарати досить схожі для того, щоб їх можна було вважати взаємозамінними.

Було проведено тільки одне дослідження з порівняння ехінокандину з флуконазолом і результати цього дослідження вказують на виражену тенденцію до більш сприятливих результатів при використанні анідулафунгіну порівняно з флуконазолом в якості первинної терапії кандидемії [27]. При субаналізі пацієнтів з інфекціями C. albicans спостерігалося значне поліпшення загальної відповіді серед тих, хто отримував анідулафунгін [31]. В іншому субаналізі цього дослідження серед пацієнтів у тяжкому стані, у тих, хто отримував анідулафунгін, були значно кращі відповіді наприкінці терапії, порівняно з пацієнтами, які отримували флуконазол [170]. Комбінований аналіз 7 найбільших рандомізованих клінічних досліджень, що порівнюють лікування кандидемії та інвазивного кандидозу та включають майже 2000 пацієнтів, показав, що початкова терапія ехінокандином була важливим предиктором виживання [19]. Цей самий аналіз виявив, що вищі бали за шкалою APACHE II, похилий вік та інфекція, спричинена C. tropicalis, пов’язані з гіршими наслідками та вищою смертністю [19].

Для клініцистів типовим підходом у лікуванні пацієнтів з кандидемією стало починати лікування з ехінокандину, а потім переходити на пероральний азол (зазвичай флуконазол), щойно пацієнт стане клінічно стабільним [1]. Нещодавнє відкрите непорівняльне дослідження оцінило результати пацієнтів, які отримували анідулафунгін упродовж принаймні 5 днів із подальшою деескалаційною терапією з переходом на пероральний флуконазол або вориконазол (якщо збудник був чутливий), коли вони ставали клінічно стабільними, а посіви крові негативними [34]. Не було відзначено відмінностей у результатах пацієнтів, які продовжували приймати анідулафунгін упродовж усього курсу лікування, порівняно з тими, хто був переведений на пероральний азол. Невеликі пілотні дослідження з Латинської Америки та Азії продемонстрували аналогічні результати [33, 171]. Таким чином, на підставі цих даних та інших клінічних досліджень [22, 23, 25, 26, 28, 33, 34, 171], Експертна Група вважає найкращою деескалаційну терапію флуконазолом або вориконазолом для пацієнтів, у яких клінічне поліпшення настало після стартової терапії ехінокандином, документально підтверджено елімінацію грибів Candida із судинного русла, та хто інфікований кандидою, чутливою до флуконазолу (наприклад, C. albicans, C. parapsilosis і C. tropicalis) або вориконазолу (наприклад, C. krusei). Цей перехід зазвичай відбувається протягом 5-7 днів, але цей час варіабельний і зрештою залежить від відповіді пацієнта та вподобань лікаря.

У багатьох регіонах світу флуконазол залишається стандартною терапією для пацієнтів з кандидемією, що ґрунтується на показниках успішності терапії, про які повідомлялося в добре спланованих клінічних дослідженнях [21-23, 27]. Однак у світлі останніх даних про ефективність ехінокандинів і підвищення резистентності до флуконазолу Експертна Група вважає, що флуконазол слід розглядати як терапію першої лінії тільки в гемодинамічно стабільних пацієнтів, яким раніше не застосовували азоли, та які не належать до групи високого ризику зараження C. glabrata, включно з особами літнього віку, які мають злоякісні новоутворення або цукровий діабет.

На попередніх ітераціях цих керівних принципів Експертна Група надавала перевагу флуконазолу над ехінокандинами для лікування кандидемії, спричиненої C. parapsilosis, на підставі повідомлень про зниження активності ехінокандинів in vitro відносно цього виду та стійкості до ехінокандинів серед деяких ізолятів [11, 12, 172 -175]. Незважаючи на ці лабораторні спостереження, не було клінічних досліджень, які продемонстрували б перевагу флуконазолу перед ехінокандинами для лікування інфекцій C. parapsilosis. Ба більше, нещодавні дані спостережень з Іспанії серед майже 200 пацієнтів із кандидемією, спричиненою C. parapsilosis, не показали відмінностей у результатах серед пацієнтів, які отримували початкове лікування ехінокандином, порівняно з тими, хто отримував інші схеми [176]. Будь-яка рекомендація, що підтримує флуконазол над ехінокандином, зазвичай ґрунтується на теоретичних міркуваннях, а не на спостережуваній терапевтичній неефективності ехінокандинів у цих пацієнтів.

Показано, що вориконазол так само ефективний у разі кандидемії та інвазивного кандидозу, як і порівнювана схема послідовної терапії AmB протягом 4-7 днів із подальшим прийомом флуконазолу [23]. Вориконазол має активність відносно більшості видів Candida, включно з C. krusei [177, 178], але необхідність частішого введення, менш передбачувана фармакокінетика, більша кількість лікарських взаємодій і погана переносимість препарату робить його менш привабливим для стартової терапії. Парентеральний вориконазол, мабуть, безпечний при введенні пацієнтам з початковим порушенням функції нирок, незважаючи на побоювання, пов’язані з можливою нефротоксичністю його носія (сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину) [70]. Вориконазол не має передбачуваної активності щодо флуконазолрезистентної C. glabrata [47, 177-179]. Однак він має важливу сферу застосування, для пацієнтів, у яких виділено стійкі до флуконазолу ізоляти C. krusei, C. guilliermondii або C. glabrata, які є чутливими до вориконазолу і які готові до переходу від ехінокандину або AmB до пероральної терапії.

Пероральний ітраконазол відіграє невелику роль у лікуванні кандидемії, з огляду на подібний антимікотичний спектр, простоту введення, чудову фармакокінетику і кращу переносимість флуконазолу. Позаконазол має чудову активність in vitro проти більшості видів Candida. Таблетка пролонгованої дії та препарат для внутрішньовенного введення можуть виявитися корисними в майбутньому, але наразі позаконазол не відіграє жодної ролі в лікуванні кандидемії. Ісавуконазол – азол широкого спектра дії демонструє подібну активність in vitro проти видів Candida, як і вориконазол і позаконазол, і може виявитися корисним у майбутньому [180].

AmB має широку активність проти всіх видів Candida, за винятком C. lusitaniae, яка часто стійка. Ліпідні препарати AmB є кращими порівняно з AmB дезоксихолатом, і їх слід розглядати, коли в анамнезі наявна непереносимість ехінокандинів та/або азолів, інфекція є стійкою до іншої терапії, збудник стійкий до інших препаратів або є підозра на інфекцію, спричинену не-Candida дріжджами, такими як Cryptococcus neoformans або Histoplasma capsulatum. Було показано, що в лікуванні кандидемії ліпосомальна форма AmB, 3 мг/кг на добу, є так само ефективною, як і мікафунгін [26].

Поява ехінокандінрезистентних і ехінокандін-/азолрезистентних ізолятів Candida, особливо C. glabrata, чітко задокументована, і такий результат, очевидно, пов’язаний з гіршими клінічними наслідками [10, 12, 35-37, 181, 182]. Резистентність до флуконазолу часто зустрічається в ізолятів, стійких до ехінокандину [9, 10], що ще більше ускладнює вибір терапії. В даний час немає ніяких проспективних даних для прийняття рішення, але до появи додаткових даних Експертна Група вважає кращими ліпідні препарати AmB для лікування пацієнтів з кандидемією, спричиненою штамами з доведеною або передбачуваною резистентністю до флуконазолу та ехінокандинів (множинна лікарська стійкість).

Останні дані свідчать про те, що до 16% пацієнтів з кандидемією мають прояви ураження очей, і в деяких із цих пацієнтів розвивається важкий ендофтальміт, що загрожує зору [70]. Таким чином усім пацієнтам з кандидемією Експертна Група наполегливо рекомендує проводити детальне дослідження очного дна з широкою зіницею, бажано проведене офтальмологом, протягом першого тижня після початку специфічної антимікотичної терапії. Деякі групи припустили, що можна стратифікувати пацієнтів відповідно до ризику, щоб уникнути проведення офтальмологічних досліджень у всіх пацієнтів з кандидемією [183]. Цей підхід, можливо, ефективніший з точки зору витрат, ніж обстеження всіх пацієнтів з кандидемією, але потенційна вигода від раннього виявлення ендофтальміту і запобігання втрати зору набагато перевищує витрати на проведення дослідження очного дна з широкою зіницею.

Повторні посіви крові, що виконуються щодня, або через день, проводять доти, доки не припиниться виділення грибів Candida з кровотоку, що допомагає визначити адекватну тривалість антимікотичної терапії. Якщо немає жодних дисемінованих ускладнень кандидемії, тривалість терапії системними антимікотиками має становити 14 днів після документально підтвердженого виведення грибів Candida з кровотоку та усунення ознак і симптомів, пов’язаних з інфекцією. Ця рекомендація ґрунтується на результатах кількох проспективних рандомізованих досліджень, у яких це правило застосовували універсально й успішно, і, як правило, воно було пов’язане з невеликою кількістю ускладнень і рецидивів [21-23, 26-28, 30, 32-34].

II. Чи слід знімати центральні венозні катетери у пацієнтів без нейтропенії з кандидемією?

Рекомендація

13. Центральні венозні катетери (ЦВК) слід знімати якомога раніше під час кандидемії, коли передбачається, що джерелом є ЦВК і катетер можна безпечно зняти. Це рішення має прийматися індивідуально щодо кожного пацієнта (сильна рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Центральні венозні катетери та інші внутрішньосудинні пристрої є важливими факторами ризику в розвитку і персистенції кандидемії у пацієнтів без нейтропенії [5, 7-9, 184]. ЦВК присутній принаймні у 70% пацієнтів з кандидемією без нейтропенії під час отримання діагностичної культури крові [5, 7-9, 170, 184-187]. Взаємозв’язок між кандидемією та ЦВК було припущено на основі спостережень, клінічного досвіду та розуміння ролі біоплівки в генезі інфекцій кровотоку [188, 189]. Те, що кандидемія у пацієнтів без нейтропенії зазвичай відбувається через контаміновані ЦВК, не викликає сумнівів, але невирішеним лишається питання щодо найкращого способу, яким чином можна диференціювати катетерасоційовану кандидемію від тієї, яка пов’язана з іншим джерелом, таким як шлунково-кишковий тракт.

Немає жодних проспективних клінічних досліджень, спланованих для вивчення ведення ЦВК як основного критерію, пов’язаного з результатом. Крім того, кілька ретроспективних аналізів призвели до абсолютно різних висновків щодо необхідності і термінів зняття ЦВК у пацієнта з кандидемією [19, 190-193]. Таким чином, обговорення триває: деякі групи виступають за суворо індивідуальний підхід до кожного пацієнта [190], а інші за підхід, за якого зняття ЦВК є обов’язковим у всіх пацієнтів із кандидемією без нейтропенії, у яких це безпечно та можна виконати [19]. Немає проспективних досліджень, які б демонстрували поліпшення виживання при ранньому знятті ЦВК у пацієнтів із кандидемією, але більшість досліджень продемонстрували меншу тривалість кандидемії та/або тенденцію до поліпшення результатів [14, 21-23,27, 28, 168, 192-200]. Нещодавній комбінований аналіз 7 досліджень з кандидемії виявив поліпшення виживання серед тих, у кого ЦВК був знятий під час лікування кандидемії [19]. Поліпшення виживання відзначається у пацієнтів будь-якого ступеня тяжкості, що визначається за шкалою APACHE II.

Члени Експертної Групи твердо переконані в тому, що в разі підтвердженого кандидозу в пацента без нейтропенії, ЦВК слід зняти, якщо це може бути виконано безпечно. Інтуїтивно зрозуміло, що кожен пацієнт із кандидемією повинен лікуватися індивідуально відносно зняття або залишення ЦВК, але загалом більша частина даних свідчить на користь підходу, за якого здійснюють його раннє зняття в пацієнтів без нейтропенії, у яких катетер є ймовірним джерелом інфекції.

Серед пацієнтів із нейтропенією роль шлунково-кишкового тракту, як джерела дисемінованого кандидозу, очевидна за даними аутопсій, але в окремого пацієнта важко визначити відносний внесок шлунково-кишкового тракту порівняно з ЦВК, як основних джерел кандидемії [195, 201]. Виняток становить кандидоз, що викликається C. parapsilosis, який дуже часто асоціюється з ЦВК [188, 189, 200, 202]. Нещодавній ретроспективний аналіз, до якого були включені переважно пацієнти без нейтропенії, підкреслив вплив на клінічний результат раннього зняття ЦВК, особливо серед пацієнтів з інфекціями кровотоку, спричиненими C. parapsilosis [176].

III. Як лікувати кандидемію у пацієнтів з нейтропенією?

Рекомендації

14. Ехінокандин (каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг на добу; мікафунгін: 100 мг на добу; анідулафунгін: навантажувальна доза 200 мг, потім 100 мг на добу) рекомендується як початкова терапія (сильна рекомендація; докази середньої якості).
15. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу, є ефективною, але менш привабливою альтернативою через потенційну токсичність (сильна рекомендація; докази середньої якості).
16. Флуконазол, навантажувальна доза 800 мг (12 мг/кг), потім 400 мг (6 мг/кг) на добу, є альтернативою для пацієнтів, які не перебувають у критичному стані та раніше не отримували азоли (слабка рекомендація; докази низької якості).
17. Флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу, може бути використаний для деескалаційної терапії у період персистуючої нейтропенії у клінічно стабільних пацієнтів, у яких виділено чутливі ізоляти та задокументовано елімінацію з кровотоку (слабка рекомендація; докази низької якості).
18. Вориконазол, 400 мг (6 мг/кг) двічі на добу: 2 дози, потім 200-300 мг (3-4 мг/кг) двічі на добу, можна використовувати в ситуаціях, коли потрібно, щоб спектр препарату покривав додатково і плісняві гриби (слабка рекомендація; докази низької якості). Вориконазол може також використовуватися як деескалаційна терапія у період нейтропенії у клінічно стабільних пацієнтів, у яких було задокументовано елімінацію збудника з кровотоку та ізоляти, які чутливі до вориконазолу (слабка рекомендація; докази низької якості).
19. При інфекціях, викликаних C. krusei, рекомендується ехінокандин, ліпосомальний препарат AmB або вориконазол (сильна рекомендація; докази низької якості).
20. Рекомендована мінімальна тривалість терапії при кандидемії без дисемінованих ускладнень становить 2 тижні після документованої елімінації грибів Candida з кровотоку за умови усунення нейтропенії та симптомів, пов’язаних із кандидемією (сильна рекомендація; докази низької якості).
21. Офтальмологічні дані хоріоїдальної та вітреальної інфекції мінімальні до одужання від нейтропенії. Таким чином, детальні дослідження очного дна з широкою зіницею повинні бути виконані протягом першого тижня після вирішення нейтропенії (сильна рекомендація; докази низької якості).
22. У пацієнта з нейтропенією переважають джерела кандидозу, інші ніж ЦВК (наприклад, шлунково-кишковий тракт). Зняття катетера слід розглядати в індивідуальному порядку (сильна рекомендація; докази низької якості).
23. Переливання гранулоцитів, попередньо мобілізованих гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) можна розглядати у випадках персистуючої кандидемії з очікуваною затяжною нейтропенією (слабка рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Кандидемія, що розвивається у пацієнтів з нейтропенією, являє собою життєво-небезпечну інфекцію, пов’язану з гострим дисемінованим кандидозом, сепсисоподібним синдромом, поліорганною недостатністю і смертю. Результати особливо несприятливі у пацієнтів із затяжною нейтропенією, такою як та, що розвивається після індукційної терапії гематологічних злоякісних новоутворень [190, 203, 204]. Кандидемія, пов’язана з C. tropicalis, пов’язана з особливо несприятливими наслідками у пацієнтів з нейтропенією. Хронічний дисемінований кандидоз (гепатолієнальний кандидоз) може розвинутися як ускладнення кандидемії в пацієнтів із нейтропенією, особливо коли пацієнти з мукозитом шлунково-кишкового тракту не отримують антимікотичну профілактику. Немає адекватних рандомізованих контрольованих випробувань лікування кандидемії у пацієнтів з нейтропенією. Дані здебільшого отримані в однокогортних дослідженнях, невеликих підгрупах рандомізованих контрольованих досліджень, до яких були набрані здебільшого пацієнти без нейтропенії, та об’єднаних результатів рандомізованих досліджень [205, 206].

Історично кандидемію у пацієнтів з нейтропенією лікували препаратом AmB. Доступність вориконазолу та ехінокандинів призвела до ширшого використання цих агентів, але без переконливих клінічних даних. Широке використання флуконазолу з метою профілактики для запобігання інвазивного кандидозу в пацієнтів із нейтропенією та відсутність значущих проспективних даних призвели до зниження терапевтичної ролі цього препарату серед таких пацієнтів, за винятком його використання як підтримуючої терапії або з метою продовження лікування ним як препаратом вужчого спектра після того, як буде визначено вид і чутливість збудника в клінічно стабільних пацієнтів [207].

Число пацієнтів із нейтропенією, включених у дослідження з лікування кандидемії, невелике. У цих дослідженнях з нейтропенією на початку терапії були успішно вилікувані: 50% тих, хто отримував каспофунгін порівняно з 40% тих, хто отримував AmB дезоксихолат [25], 68% тих, хто отримував мікафунгін порівняно з 61% тих, хто отримував ліпосомальний AmB [26], і 69% тих, хто отримував мікафунгін, порівняно з 64% тих, хто отримував каспофунгін [28]. У рандомізованому контрольованому дослідженні з порівняння анідулафунгіну та флуконазолу було зареєстровано надто мало пацієнтів з нейтропенією та кандидемією, щоб отримати достовірні дані про ефективність [27]. У 2-х ретроспективних дослідженнях успішні результати первинного лікування пацієнтів із нейтропенією були зареєстровані у 64% тих, хто отримував AmB дезоксихолат, у 64% тих, хто отримував флуконазол, і у 68% тих, хто отримував каспофунгін [29, 208].

Додаткову інформацію можна почерпнути з даних, отриманих під час досліджень емпіричної антимікотичної терапії, які включали пацієнтів з лихоманкою, що страждали від нейтропенії, у яких кандидемія була присутня на етапі включення. У цих дослідженнях вихідна кандидемія була елімінована у 73% пацієнтів, які отримували AmB дезоксихолат, порівняно з 82% пацієнтів, які отримували ліпосомальний AmB [209], і у 67% пацієнтів, які отримували каспофунгін, порівняно з 50% пацієнтів, які отримували ліпосомальний AmB [210]. Дані великого рандомізованого дослідження також показують, що вориконазол є розумним вибором для фебрильних пацієнтів із нейтропенією та підозрою на інвазивний кандидоз, для яких потрібно, щоб спектр дії препарату додатково охоплював плісняві гриби [211].

Систематичний огляд був проведений для аналізу наявних даних, отриманих під час досліджень з лікування та досліджень емпіричної терапії, які включали пацієнтів з нейтропенією [205]. Він включав 17 досліджень, у яких було рандомізовано 342 нейтропенічних пацієнти із зареєстрованим інвазивним кандидозом. Об’єднання результатів показало переваги використання неполієнових агентів порівняно з AmB-вмісними препаратами порівняння. Інший об’єднаний аналіз, який підсумував із 2 рандомізованих досліджень результати лікування мікафунгіном або препаратами порівняння (ліпосомальний AmB або каспофунгін) для кандидемії, в умовах пов’язаної зі злоякісним новоутворенням нейтропенії, продемонстрував показники ефективності в діапазоні від 53% до 85%, але між групами лікування не було значних відмінностей [206].

На підставі цих обмежених даних показники ефективності антимікотичної терапії кандидемії у пацієнтів з нейтропенією, мабуть, істотно не відрізняються від тих, про які повідомлялося у великих рандомізованих дослідженнях пацієнтів без нейтропенії. Проте висновки можуть бути обмежені значним зміщенням реєстрації окремих пацієнтів. Хоча ці дані і не вказують на менш сприятливі результати, пов’язані з флуконазолом і вориконазолом, багато експертів надають перевагу в якості препаратів першої лінії ліпідному препарату AmB або ехінокандину, які є фунгіцидними. Аналогічно до підходу у пацієнтів без нейтропенії, рекомендована тривалість терапії кандидемії у пацієнтів з нейтропенією становить 14 днів після розв’язання атрибутивних ознак і симптомів, і елімінації грибів Candida, за умови, що відбулося відновлення після нейтропенії. Коли нейтропенія затяжна, антимікотичний препарат слід продовжувати до відновлення. Ця рекомендація ґрунтується на обмежених даних проспективних рандомізованих досліджень і пов’язана з невеликою кількістю ускладнень і рецидивів [209, 210].

Ведення судинних катетерів у нейтропенічних пацієнтів з кандидемією складніше, ніж у аналогічних їм без нейтропенії. У цих пацієнтів може бути важко відрізнити кандидемію, пов’язану з кишківником, від кандидемії, пов’язаної з судинним катетером [201]. Дані щодо зняття катетера менш переконливі і його зняття часто створює значні проблеми внутрішньовенного доступу. Аналіз 842 пацієнтів, включених у 2 дослідження 3-ї фази, не зміг продемонструвати значних клінічних переваг зняття катетера в мультиваріативному аналізі, що був скоригований з урахуванням інших показників прогностичної значущості [190]. Експертна Група пропонує, щоб зняття катетера розглядалося в індивідуальному порядку, беручи до уваги спроможність та ризик зняття.

Надзвичайно важливим фактором, що впливає на результат кандидемії у пацієнтів з нейтропенією, є відновлення нейтрофілів під час терапії. У численних когортних дослідженнях пацієнтів із раком, у яких була кандидемія, та об’єднаних рандомізованих дослідженнях, стійка нейтропенія була пов’язана з більшою ймовірністю невдачі лікування [190, 203, 204, 212]. Це призвело до поліпшення стратегій збору гранулоцитів у донорів (включно з добровольцями зі спільноти) з використанням мобілізації гранулоцитів ГФС-К, яка, як було показано, є безпечною та цілком доцільною [213]. Аналіз підгруп людей у дослідженнях інфузії гранулоцитів у фазі 1/2, ретроспективні спостереження та дослідження в невеликих когортах дають підстави припустити, що переливання гранулоцитів, мобілізованих гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором, можуть бути корисними у пацієнтів зі стійкою кандидемією та тривалою нейтропенією [213-215]. У рандомізованому контрольованому дослідженні інфузії гранулоцитів були пов’язані з невеликою токсичністю, але невелика кількість пацієнтів у підгрупах інфекцій обмежує висновки про ефективність [216]. Група рекомендує розглянути інфузії гранулоцитів в окремих ситуаціях, коли така технологія можлива.

IV. Як лікувати хронічний дисемінований (гепатолієнальний) кандидоз?

Рекомендації

24. Початкова терапія ліпідним препаратом AmB, 3-5 мг/кг на добу або ехінокандином (мікафунгін: 100 мг на добу; каспофунгін: 70 мг у дозі, потім 50 мг на добу; або анідулафунгін: 200 мг у дозі, потім 100 мг на добу), протягом кількох тижнів, після чого слідує пероральний прийом флуконазолу, 400 мг (6 мг/кг) на добу, для пацієнтів, у яких малоймовірна наявність резистентного до флуконазолу ізоляту (сильна рекомендація; докази низької якості).
25. Терапія має тривати доти, доки ураження не зникнуть при повторному зображенні, що зазвичай становить кілька місяців. Передчасне припинення антимікотичної терапії може призвести до рецидиву (сильна рекомендація; докази низької якості).
26. Якщо потрібна хіміотерапія або трансплантація гемопоетичних клітин, її не слід відкладати через наявність хронічного дисемінованого кандидозу, і антимікотичну терапію слід продовжувати протягом періоду високого ризику для запобігання рецидиву (сильна рекомендація; докази низької якості).
27. Пацієнтам із виснажливою персистуючою лихоманкою можна розглянути короткострокове (1-2 тижні) лікування нестероїдними протизапальними препаратами або кортикостероїдами (слабка рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Хронічний дисемінований кандидоз є рідкісним синдромом, який спостерігається майже повністю у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями та тих, хто щойно одужав після нейтропенії [217-219]. Вид, який найчастіше виділяють, це Candida albicans, але при ньому виявляють C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei та інші види Candida. Лихоманка, дискомфорт у правому верхньому квадранті, нудота і підвищення рівня печінкових ферментів виникають після повернення нейтрофілів і зберігаються протягом кількох місяців, якщо не розпочато лікування. Комп’ютерна томографія з контрастним посиленням, (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-КТ) та інколи ультразвукове дослідження – все це застосовують для діагностики та спостереження [217, 218,220, 221]. Біопсія уражень може виявити дріжджі, що брунькуються, і гіфи, але організми можуть не виявлятися в біоптатах, і часто не ростуть у культурі, що призводить до припущення, що хронічний дисемінований кандидоз являє собою синдром відновлення імунітету [219].

Підходи до лікування хронічного дисемінованого кандидозу засновані на поодиноких випадках і відкритих серіях. Ранній досвід з AmB був невтішним; до третини пацієнтів померли протягом 3 місяців з активною інфекцією, а загальна смертність становила 74% [222]. З використанням нових антимікотичних препаратів смертність загалом знизилася до 21% і тісно пов’язана з рецидивом лейкемії [223]. Ліпідні препарати AmB виявилися ефективнішими, можливо, у зв’язку з кращими концентраціями в тканинах [217, 218, 224, 225]. Було показано, що флуконазол ефективний окремо, або після індукції AmB [226, 227]. Дедалі частіше пацієнти отримують профілактику флуконазолом і, отже, мають підвищений ризик розвитку інфекції, спричиненої резистентним до флуконазолу збудником. У цій популяції азол розширеного спектра дії або ехінокандин є більш прийнятною терапією. Лише в кількох повідомленнях відзначається досвід застосування вориконазолу або позаконазолу при цьому стані, але ехінокандини все частіше використовують для лікування цієї інфекції [219, 223, 228-231].

Щоб запобігти рецидиву, антимікотичну терапію слід проводити доти, доки не буде рентгенологічного розв’язання всіх уражень. МРТ або ПЕТ-КТ, мабуть, є найбільш чутливими методами спостереження, але вони дорогі. [220, 221]. Стандартна КТ з контрастним посиленням дешевша та більш прийнятна для подальшого спостереження. Додаткову хіміотерапію і трансплантацію гемопоетичних клітин слід проводити, коли це клінічно доцільно і не затримувати через кандидоз. Однак антимікотична терапія має бути продовжена в період імуносупресії для запобігання рецидиву інфекції [219, 223, 228-231].

Існують докази того, що цей синдром може бути формою відновлення імунітету і що кортикостероїди або протизапальні агенти можуть відігравати роль в окремих пацієнтів. Кілька дослідників повідомляли про швидке зниження температури тіла та поліпшення показників ферментів печінки при призначенні кортикостероїдів у поєднанні з антимікотичними препаратами [219, 223, 232, 233]. Доза кортикостероїдів, як правило, становила 0,5-1 мг/кг на добу перорального преднізону. Тривалість лікування стероїдами, хоча й сильно варіювала, у більшості випадків становила кілька тижнів, які призначалися у вигляді дози, що поступово знижувалася [232, 233]. Однак роль кортикостероїдів при цьому захворюванні досі не зрозуміла.

V. Яка роль емпіричного лікування у пацієнтів без нейтропенії з підозрою на інвазивний кандидоз у відділенні інтенсивної терапії?

Рекомендації

28. Емпіричну антимікотичну терапію слід розглядати для пацієнтів у тяжкому стані з факторами ризику інвазивного кандидозу та відсутністю інших відомих причин лихоманки, а ґрунтуватися вона повинна на клінічній оцінці факторів ризику, сурогатних маркерів інвазивного кандидозу та/або даних посіву з нестерильних ділянок (сильна рекомендація; докази середньої якості). Емпіричну антимікотичну терапію слід розпочати якомога швидше у пацієнтів, у яких є вищевказані фактори ризику та у яких є клінічні ознаки септичного шоку (сильна рекомендація; докази середньої якості).
29. Кращою емпіричною терапією при підозрі на кандидоз у пацієнтів без нейтропенії у відділенні інтенсивної терапії є ехінокандин (каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг щоденно; мікафунгін: 100 мг щоденно; анідулафунгін: навантажувальна доза 200 мг, потім 100 мг щоденно) (сильна рекомендація; докази середньої якості).
30. Флуконазол, навантажувальна доза 800 мг (12 мг/кг), потім 400 мг (6 мг/кг) на добу, є прийнятною альтернативою для пацієнтів, які нещодавно не отримували азол і не колонізовані азол-резистентними видами Candida (сильна рекомендація; докази середньої якості).
31. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу, є альтернативою, якщо є непереносимість інших антимікотичних засобів (сильна рекомендація; докази низької якості).
32. Рекомендована тривалість емпіричної терапії при підозрі на інвазивний кандидоз у тих пацієнтів, у яких спостерігається покращення, становить 2 тижні, так само, як і при лікуванні документованої кандидемії (слабка рекомендація; докази низької якості).
33. Для пацієнтів, у яких немає клінічної відповіді на емпіричну антимікотичну терапію через 4-5 днів та які не мають подальших ознак інвазивного кандидозу після початку емпіричної терапії або мають негативний некультуральний діагностичний аналіз з високою негативною прогностичною цінністю, слід розглянути можливість припинення антимікотичної терапії (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Різні види грибів Candida є зростаючою причиною інвазивної інфекції у пацієнтів без нейтропенії у відділенні інтенсивної терапії; від половини до двох третин усіх епізодів кандидемії відбувається у ВІТ [5, 14, 167, 167, 170, 234]. Кандидозні інфекції кровотоку пов’язані зі збільшенням перебування у ВІТ і стаціонарі [129, 235]. Більшість оцінок відносної смертності від інвазивного кандидозу в цих умовах становлять 30-40% [167, 170]. У тих пацієнтів, у яких є септичний шок унаслідок грибів Candida і в яких немає адекватного контролю джерела або антимікотичної терапії, розпочатої протягом 24 годин, смертність наближається до 100% [14]. Швидкий початок адекватної антимікотичної терапії був пов’язаний зі зниженням смертності на 50% [14, 17, 18, 236]. Оперативна та адекватна антимікотична терапія часто відкладається через відносну нечутливість посівів крові, час, необхідний для росту посівів крові, можливість негативних посівів крові з інвазивним кандидозом черевної порожнини та відсутність конкретних клінічних ознак і симптомів. Стратегії для початку емпіричної антимікотичної терапії включають оцінку факторів ризику та використання сурогатних маркерів.

Предметом багатьох досліджень було оптимальне використання факторів ризику і статусу колонізації для розробки систем клінічної оцінки та інтерпретації діагностичних тестів, які не ґрунтуються на культуральних методах, з метою виявлення пацієнтів з інвазивним кандидозом для початку ранньої емпіричної атимікотичної терапії. Ретроспективні та одноцентрові дослідження дали суперечливі результати, залежно від особливостей груп пацієнтів. Ретельно сплановані проспективні клінічні випробування в цій галузі є складними для виконання, і багато питань залишаються без відповіді.

Фактори ризику розвитку інвазивного кандидозу включають колонізацію грибами Candida, тяжкість захворювання, застосування антибіотиків широкого спектра дії, нещодавні великі операції, особливо абдомінальні операції, панкреонекроз, діаліз, парентеральне харчування, кортикостероїди та використання ЦВК [237, 238]. Емпірична терапія, що ґрунтується виключно на колонізації видами Candida, виявляється неадекватною [16, 239]. Проспективні дослідження, що оцінюють ступінь колонізації Candida за допомогою балів або індексів, не показали змін в лікуванні, а також є трудомісткими і дорогими [234].

У кількох дослідженнях було розглянуто моделі прогнозування для виявлення пацієнтів із найвищим ризиком. Ці дослідження характеризуються високою специфічністю, але низькою чутливістю, тому пропускають багатьох пацієнтів із кандидозом [240-242]. Підгрупа післяопераційних пацієнтів, особливо пацієнтів з рецидивуючою перфорацією шлунково-кишкового тракту, неспроможністю анастомозу, або гострим панкреонекрозом, може мати винятково високий ризик розвитку кандидозу [238, 240, 243, 244]. Найбільш важлива комбінація факторів у окремо взятого пацієнта не встановлена.

Сурогатні маркери, які були оцінені в умовах ВРІТ, включають β-D-глюкан, антитіла манан-антиманан і ПЛР-тестування. β-D-глюкан, мабуть, більш чутливий, ніж бали або показники колонізації Candida, але, мабуть, має низьку позитивну прогностичну цінність [245-248]. Хибнопозитивні результати є проблемою, як зазначено в розділі “Передумови”. Оптимальні терміни та кількість зразків невідомі. У нещодавньому профілактичному дослідженні у пацієнтів ВРІТ із високим ризиком, визначення β-D-глюкану, що проводилося двічі на тиждень, виявило 87% пацієнтів із доведеним кандидозом [249]. Невеликі дослідження, засновані на превентивній терапії на тестуванні β-D-глюкану, показують, що висока негативна прогностична цінність цього тесту може бути корисна для виключення інвазивного кандидозу в умовах інтенсивної терапії [151, 248, 250-252].

Комбіноване тестування на манан-антиманан має змінну чутливість і специфічність [142, 253]. ПЛР у реальному часі, мабуть, має чутливість для діагностики кандидемії подібну до β-D-глюкану, але може бути більш чутливою для діагностики інших форм інвазивного кандидозу [132]. Випробування з використанням магнітної біосенсорної технології для швидкого виявлення грибів Candida spp. зі зразків цільної крові (T2 Biosystems) також є багатообіцяючими [163]. Рекомендації для клінічного використання цих тестів є складними без надійних даних у групі ризику серед пацієнтів відділень інтенсивної терапії.

В обмежених клінічних дослідженнях оцінювали ефективність емпіричних стратегій. Ретроспективні дослідження вказують на ймовірність більш високого виживання, коли пацієнтам із високим ризиком призначають емпіричну антимікотичну терапію [254]. Проспективні клінічні дослідження емпіричної антимікотичної терапії у відділеннях інтенсивної терапії важкі для проведення і дали суперечливі результати. Окремі більш ранні дослідження, зокрема в конкретних групах пацієнтів, наприклад, із перенесеними раніше шлунково-кишковими операціями або перфорацією кишечника, продемонстрували потенційну користь [255, 256]. У рандомізованому клінічному дослідженні пацієнтів ВІТ із ризиком інвазивного кандидозу та з нез’ясованою лихоманкою емпірично застосований флуконазол (800 мг на добу протягом 14 днів) не був пов’язаний із кращими результатами порівняно з плацебо [257]. Нещодавнє дослідження каспофунгіну у порівнянні з плацебо серед пацієнтів ВРІТ з ознаками інфекції, колонізації Candida і клінічних факторів ризику інвазивного кандидозу, було передчасно зупинено через поганий набір пацієнтів, що підтверджує складність проведення цих досліджень [249].

Широке використання антимікотичних засобів має бути збалансоване з витратами, ризиком токсичності та появою резистентності. Жодне з існуючих клінічних досліджень не було адекватно розраховане (не мало достатньої потужності) для оцінки ризику виникнення резистентності до азолів або ехінокандинів. Емпіричну антимікотичну терапію слід розглядати у пацієнтів у тяжкому стані з факторами ризику інвазивного кандидозу та без інших відомих причин лихоманки. Перевагу слід надавати ехінокандину у гемодинамічно нестабільних пацієнтів, які раніше отримували азол, та у пацієнтів, колонізованих азол-резистентними видами грибів Candida. Флуконазол може розглядатися у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які колонізовані чутливими до азолів видами грибів Candida або ті, у кого раніше не використовували азоли. Немає даних, які б визначали належну тривалість емпіричної антимікотичної терапії серед пацієнтів, у яких є клінічна відповідь на терапію, але логічно, що вона не повинна відрізнятися від лікування документованої кандидемії. І навпаки, терапія може бути припинена через кілька днів за відсутності клінічної відповіді, якщо культуральне дослідження та сурогатні маркери негативні.

VI. Чи слід використовувати профілактику для запобігання інвазивному кандидозу у відділенні інтенсивної терапії?

Рекомендації

34. Флуконазол, навантажувальна доза 800 мг (12 мг/кг), потім 400 мг (6 мг/кг) на добу, можна застосовувати пацієнтам із високим ризиком у ВІТ із високим рівнем (> 5%) інвазивного кандидозу (слабка рекомендація; докази середньої якості).
35. Альтернативою є призначення ехінокандину (каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг на добу; анідулафунгін: навантажувальна доза 200 мг і потім 100 мг на добу; або мікафунгін: 100 мг на добу) (слабка рекомендація; докази низької якості).
36. Можна було б розглянути можливість щоденного протирання шкірних покривів пацієнтів у ВРІТ серветками, просоченими хлоргексидином, який, як було показано, знижує частоту інфекцій кровотоку, включно з кандидемією (слабка рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Час до належної терапії при кандидемії, мабуть, істотно впливає на результат пацієнтів із цією інфекцією [14, 17, 18]. Проте слабка чутливість і значні затримки при використанні культурального методу, а також обмеження швидких діагностичних тестів залишаються частими випадками при інфекціях кровотоку серед пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [258, 259]. Безпечна й ефективна профілактична стратегія щодо запобігання кандидемії серед пацієнтів із високим ризиком може принести велику користь [260]. Підхід до профілактики був або широким, за якого лікують усіх пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [261, 262], або вибірковим, за якого для профілактики відбирають тільки певні групи високого ризику [249, 263, 264].

Для відділень інтенсивної терапії, які показують дуже високі показники інвазивного кандидозу, що перевищують очікувані показники < 5% пацієнтів, антимікотична профілактика може бути виправдана у вибраних пацієнтів із високим ризиком [260]. Два рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження показали зниження частоти інвазивного кандидозу в окремих відділеннях або в окремих лікарнях, коли профілактику флуконазолом широко використовували у відділенні інтенсивної терапії; одне дослідження було призначене для всіх пацієнтів у хірургічному відділенні інтенсивної терапії [262], а в іншому – для всіх пацієнтів, які перебували на штучній вентиляції легенів [261]. В обох дослідженнях як кінцеві точки були включені інфекції сечовивідних шляхів, спричинені грибами Candida, а також інвазивний кандидоз і кандидемія.

У сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому брала участь невелика кількість пацієнтів, було показано, що профілактика флуконазолом знижує інтраабдомінальні інфекції, спричинені грибами Candida, у пацієнтів із високим ризиком у хірургічному відділенні інтенсивної терапії [263]. Порівняльне відкрите дослідження з використанням профілактики каспофунгіном у невеликої кількості аналогічних хірургічних пацієнтів із високим ризиком також продемонструвало користь [264]. Нещодавнє багатоцентрове плацебо-контрольоване сліпе клінічне дослідження профілактики каспофунгіном, націлене тільки на тих пацієнтів ВІТ, які відповідали певним критеріям високого ризику інвазивного кандидозу, продемонструвало тенденцію до зниження інвазивного кандидозу, але було обмежене розміром вибірки [249].

У кількох мета-аналізах оцінювали результат профілактики флуконазолом у пацієнтів із ВРІТ [265-268]. Не дивно, що між дослідженнями були методологічні відмінності, і серед досліджуваних груп відзначалася неоднорідність. Усі 4 мета-аналізи показали, що профілактика флуконазолом була пов’язана зі зниженням інвазивного кандидозу, але тільки 2 показали зниження кандидемії [267, 268]. Важливо відзначити, що тільки один аналіз показав зниження смертності від інвазивного кандидозу [268]. У жодному з мета-аналізів не оцінювали питання побічних ефектів антимікотичних препаратів, виникнення стійкості до флуконазолу або серйозних екологічних змін у грибів Candida – теми, що мають велике значення в умовах інтенсивної терапії. Кокранівський аналіз підтвердив важливість концентрації профілактичних зусиль на пацієнтах із високим ризиком, зазначивши, що кількість, яку необхідно пролікувати для запобігання одному випадку інвазивного кандидозу в умовах інтенсивної терапії, варіювалася від 9 у пацієнтів із високим ризиком до 188 у пацієнтів із низьким ризиком [269].

Існує мало даних про фактори ризику розвитку кандидемії у пацієнтів педіатричних відділень інтенсивної терапії (PICU). У популяційному дослідженні “випадок-контроль”, проведеному у великому педіатричному центрі третинної медичної допомоги, було виявлено 3,5 випадків розвитку кандидемії на 1000 надходжень у відділення інтенсивної терапії [270]. Наявність ЦВК, онкологічний діагноз і приймання ванкоміцину або антианаеробного антимікробного засобу протягом > 3 днів були незалежно пов’язані з розвитком кандидемії. У дітей, які мали 3 з цих факторів ризику в різних комбінаціях, була прогнозована ймовірність розвитку кандидемії від 10 до 46 %.

Накопичуються дані про використання деколонізації шкіри антисептичними препаратами у відділенні інтенсивної терапії для зменшення інфекцій кровотоку, в тому числі викликаних видами Candida [271-274]. Кілька багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень показали, що щоденне протирання шкірних покривів пацієнтів у ВРІТ серветками, просоченими хлоргексидином, знижує частоту внутрішньолікарняних інфекцій, пов’язаних із катетером та без катетерів [271-273]. Ці дослідження були спрямовані насамперед на оцінку впливу на бактеріальні інфекції з множинною лікарською стійкістю і надають мало даних про кандидозні інфекції. Проте принаймні в одному з цих досліджень було виявлено значне зниження кандидозних катетер-асоційованих інфекцій кровотоку [272]. Мета-аналіз впливу щоденного протирання шкірних покривів пацієнтів серветками, просоченими хлоргексидином, включав 10 досліджень, проведених у ВРІТ, але тільки одне з яких було рандомізованим контрольованим дослідженням. Було зроблено висновок, що протирання шкірних покривів пацієнтів серветками, просоченими хлоргексидином, знижує частоту інфекцій кровотоку, в тому числі катетер-асоційованих бактеріальних інфекцій [274]. Хоча не доведено, що він запобігає кандидемії, існує невеликий ризик при застосуванні хлоргексидину у пацієнтів у відділеннях інтенсивної терапії, але така практика може виявитися корисною.

VII. Як лікувати кандидоз новонароджених, включаючи кандидоз центральної нервової системи?

Як лікувати неонатальний інвазивний кандидоз та кандидемію?

Рекомендації

37. Дезоксихолат AmB, 1 мг/кг на добу, рекомендується для новонароджених із дисемінованим кандидозом (сильна рекомендація; докази середньої якості).
38. Флуконазол, 12 мг/кг на добу, внутрішньовенно або перорально, є розумною альтернативою для пацієнтів, які не отримували профілактику флуконазолом (сильна рекомендація; докази середньої якості).
39. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу, є альтернативним, але його слід використовувати з обережністю, особливо за наявності ураження сечовивідних шляхів (слабка рекомендація; докази низької якості).
40. Ехінокандини слід застосовувати з обережністю і, як правило, обмежуючи їхнє застосування життєвонеобхідною терапією або ситуаціями, коли резистентність або токсичність перешкоджають застосуванню дезоксихолату AmB або флуконазолу (слабка рекомендація; докази низької якості).
41. Люмбальна пункція і детальний огляд сітківки з широкою зіницею рекомендується для новонароджених з виділенням грибів Candida, при культуральному дослідженні крові та/або сечі (сильна рекомендація; докази низької якості).
42. КТ або ультразвукове дослідження сечостатевого тракту, печінки та селезінки слід проводити, якщо при культуральному дослідженні крові стійко виділяються гриби Candida (сильна рекомендація; докази низької якості).
43. Настійно рекомендується зняття ЦВК (сильна рекомендація; докази середньої якості).
44. Рекомендована тривалість терапії у разі кандидемії без явних дисемінованих ускладнень становить 2 тижні після документованої елімінації грибів Candida з кровотоку та усунення симптомів, пов’язаних із кандидемією (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Кандидоз новонароджених зустрічається переважно у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених (ВІТ). Види Candida є третім найпоширенішим патогеном, при інфекціях кровотоку у відділеннях інтенсивної терапії в Сполучених Штатах [275]. Проте захворюваність на кандидоз новонароджених різко знизилася за останнє десятиліття [276-278]. Кандидоз новонароджених асоціюється зі значним ризиком смерті, порушеннями розвитку нервової системи в дітей з дуже низькою масою тіла при народженні, вага яких ≤ 1000 г, і підвищеними витратами на надання медичної допомоги [279-284]. Основним фактором ризику розвитку кандидозу в новонароджених є недоношеність, з найбільшим ризиком у тих новонароджених, які мають вкрай низьку вагу при народженні. Ці діти мають високий ризик ураження ЦНС, як ускладнення кандидемії [285, 286]. Candida albicans і C. parapsilosis спричиняють 80-90% інвазивного кандидозу новонароджених [278, 287].

Кандидоз у новонароджених відрізняється від інвазивного захворювання у старших пацієнтів тим, що у новонароджених частіше спостерігаються неспецифічні або ледь помітні ознаки та симптоми інфекції. Гриби Candida проникають практично в усі тканини, включно із сітківкою, мозком, серцем, легенями, печінкою, селезінкою і суглобами [288]. Ендокардит є рідкісним ускладненням кандидозу в новонароджених. Хоча менінгіт часто зустрічається у зв’язку з кандидемією, приблизно половина новонароджених із кандидозним менінгітом не має позитивного посіву крові [285]. Ураження ЦНС у новонароджених зазвичай проявляється як менінгоенцефаліт, і слід припускати, що воно є у тих, у кого є кандидемія, а також ознаки та симптоми, які свідчать про менінгоенцефаліт, оскільки результати виявлення грибів Candida в лікворі можуть бути ненадійними. Порушення нервово-психічного розвитку характерне для тих, хто вижив; тому важливо уважно стежити за параметрами розвитку нервової системи [279, 281, 282, 284].

Нещодавні дослідження висунули на перший план значення кандидурії у відсутності кандидемії в цій популяції [281]. Новонароджені з дуже низькою масою тіла при народженні з кандидурією мають значний ризик смерті або порушення розвитку нервової системи. Кандидурія в цій популяції вимагає провести обстеження (посів крові, люмбальна пункція та УЗД черевної порожнини) на дисеміновану кандидозну інфекцію та потребує лікування.

Рекомендація щодо лікування кандидозу новонароджених за допомогою AmB дезоксихолату або флуконазолу ґрунтується на невеликих одноцентрових дослідженнях і двох багатоцентрових когортних дослідженнях [279, 289-291]. На відміну від дорослих і дітей старшого віку, AmB дезоксихолат добре переноситься новонародженими і, очевидно, не пов’язаний із високим ризиком розвитку нефротоксичності. Нещодавнє порівняльне дослідження ефективності показало, що новонароджені, які отримували ліпідні препарати AmB, мали вищу смертність, ніж діти, які отримували дезоксихолат AmB або флуконазол [291]. Різниця в результатах, що спостерігається при використанні ліпідних препаратів AmB, може бути пов’язана з неадекватним проникненням цих лікарських засобів у нирки, неадекватним дозуванням для недоношених новонароджених або з невідомими факторами. Ґрунтуючись на сучасних даних, флуконазол і AmB дезоксихолат є прийнятним вибором для терапії, і ліпідні препарати AmB слід використовувати з обережністю. Є мало даних про використання ехінокандинів у новонароджених. При використанні ехінокандинів є складнощі, у зв’язку з низькими концентраціями в ЦНС і сечових шляхах.

Дозування антимікотичних препаратів для новонароджених суттєво відрізняється, ніж для дітей старшого віку та дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дозування AmB дезоксихолату у новонароджених обмежені, і фармакокінетика, мабуть, сильно варіює в цій популяції [96, 97, 101]. Рекомендована доза 1 мг/кг на добу призводить до більш високих розрахункових значень кліренсу у немовлят порівняно зі старшими дітьми і може частково пояснити, чому препарат краще переноситься новонародженими [98]. Тривалість терапії ґрунтується здебільшого на дорослих і педіатричних даних, і немає жодних відомостей, що визначають її тривалість саме у новонароджених.

Популяційні фармакокінетичні дослідження дали інформацію про дозування флуконазолу в популяції новонароджених [105,292]. Ґрунтуючись на цих дослідженнях, флуконазол, у дозі 12/мг/кг на добу, можна використовувати для лікування кандидозу новонароджених. Більш свіжі дані свідчать про те, що при навантажувальній дозі флуконазолу 25 мг/кг швидше досягається терапевтична мета, ніж при традиційному дозуванні [292]. Однак необхідні подальші дослідження цієї схеми дозування, перш ніж її можна буде рекомендувати. Нездатність своєчасно зняти або замінити ЦВК у дітей з кандидемією створює для дитини підвищений ризик тривалої інфекції, смертності та стійкого необоротного порушення розвитку нервової системи [198, 279]. Слід зняти і замінити катетер в анатомічно ізольованому місці, якщо до цього немає протипоказань.

Як лікувати інфекції центральної нервової системи у новонароджених?

Рекомендації

45. Для стартової терапії рекомендується AmB дезоксихолат, 1 мг/кг внутрішньовенно щоденно (сильна рекомендація; докази низької якості).
46. Альтернативним режимом є ліпосомальний AmB, 5 мг/кг на добу (сильна рекомендація; докази низької якості).
47. Додавання флуцитозину, 25 мг/кг 4 рази на добу, можна розглядати як життєрятувальну терапію у пацієнтів, у яких не було клінічної відповіді на початкову терапію AmB, але побічні ефекти зустрічаються часто (слабка рекомендація; докази низької якості).
48. Для ступеневої терапії з переходом на препарат вужчого спектра, після того, як пацієнт відповів на початкове лікування, рекомендується флуконазол, 12 мг/кг на добу для ізолятів, чутливих до нього (сильна рекомендація; докази низької якості).
49. Терапія повинна тривати доти, доки всі ознаки, симптоми, зміни в СМР, а також рентгенологічні порушення, якщо такі є, не будуть усунені (сильна рекомендація; докази низької якості).
50. Інфіковані пристрої ЦНС, включно з вентрикулостомічними шунтувальними системами і шунтами, мають бути зняті, якщо це можливо (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Для протокольної терапії кандидозних інфекцій ЦНС у новонароджених наявні дані обмежені. Усі лікарські препарати AmB, включаючи ліпідні препарати, проникають у ЦНС і мають фунгіцидну активність у ЦНС [44]. Було виявлено, що дезоксихолат AmB і ліпосомальний AmB мають більшу антимікотичну ефективність під час дослідження на кролячій моделі менінгоенцефаліту Candida порівняно з іншими препаратами [44]. Клініцист повинен зважити переваги та недоліки використання ліпосомального AmB з його гарним проникненням у СМР, але низьким рівнем у сечі, порівняно з використанням AmB дезоксихолату, який має не настільки гарний рівень у СМР, але кращий рівень у сечі.

Перевага від додавання флуцитозину для новонароджених із кандидозом ЦНС є невизначеною. У найбільшому проспективному дослідженні, в якому оцінювали результати лікування кандидозу ЦНС у новонароджених, середній час санації ліквору був більшим для тих, хто отримував флуцитозин плюс AmB дезоксихолат (17,5 днів; 6 немовлят), порівняно з тими, хто отримував тільки AmB дезоксихолат (6 днів; 18 дітей) [279]. Крім того, флуцитозин погано переноситься, а шлунково-кишкові побічні ефекти можуть перешкоджати пероральному вигодовуванню новонароджених. Загалом, флуцитозин використовується лише у новонароджених, які не відповіли на монотерапію AmB.

З’являються дані, що свідчать на користь застосування ехінокандинів у новонароджених; однак деякі ключові питання потребують подальшого уточнення. Оптимальна доза ехінокандинів у новонароджених залишається невизначеною [109, 284, 293-297]. Крім того, існують побоювання щодо проникнення ехінокандинів у СМР. Ехінокандини, мабуть, проникають у тканини мозку, але не в СМР, і досягають концентрацій у мозку, які, як було показано, ефективні на тваринних моделях, коли використовуються дози, що перевищують рекомендовані для людей [298, 299]. Обмежені клінічні дані свідчать про те, що ехінокандини можуть бути ефективними для лікування інфекцій ЦНС у новонароджених, але не підходять для того, щоб рекомендувати їхнє застосування на даний час [293].

Які рекомендації щодо профілактики у новонароджених у відділенні інтенсивної терапії?

Рекомендації

51. У пологових будинках з високим рівнем (> 10 %) інвазивного кандидозу, внутрішньовенна або пероральна профілактика флуконазолом, 3-6 мг/кг двічі на тиждень протягом 6 тижнів, у новонароджених з масою тіла при народженні < 1000 г (сильна рекомендація; докази високої якості).
52. Пероральний ністатин, 100 000 одиниць 3 рази на добу протягом 6 тижнів, є альтернативою флуконазолу у новонароджених з масою тіла при народженні < 1500 г у ситуаціях, коли доступність флуконазолу або резистентність до нього перешкоджають його використанню (слабка рекомендація; докази середньої якості).
53. Пероральний коров’ячий лактоферин (100 мг/день) може бути ефективним для новонароджених з масою тіла < 1500 г, але наразі недоступний у лікарнях США (слабка рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Численні дослідження, присвячені профілактичному застосуванню флуконазолу для попередження інвазивного кандидозу в новонароджених, одноманітно демонструють ефективність і, можливо, зниження смертності [300-310]. Флуконазол, 3 мг/кг або 6 мг/кг двічі на тиждень, значно знижував частоту інвазивного кандидозу в недоношених новонароджених із масою тіла < 1000 г у пологових будинках із дуже високою частотою інфекцій, спричинених грибами Candida [300, 302]. Кокранівський огляд клінічних випробувань профілактичної терапії флуконазолом у 2007 році продемонстрував ефективність, з типовим відносним ризиком 0,23 і кількістю, яку необхідно пролікувати для попередження 1 випадку – 9 пацієнтів. Кількість, яку необхідно пролікувати для попередження одного випадку, суттєво варіювалася залежно від частоти інвазивного кандидозу в конкретній реанімації. Більшість досліджень продемонстрували безпеку профілактики флуконазолом та відсутність виникнення резистентності.

Було показано, що ентеральне або пероральне введення ністатину ефективне для зниження інвазивного кандидозу в недоношених дітей [303, 311-313]. В одному дослідженні профілактика ністатином також була пов’язана зі зниженням смертності від усіх причин [313]. Тим не менш, зберігається нестача даних про профілактику ністатином у дітей < 750 грам (група з найвищим ризиком), і ністатин не завжди може бути застосований, коли є ілеус, шлунково-кишкові захворювання, непереносимість харчування або гемодинамічна нестабільність. Ці клінічні ситуації дуже поширені у недоношених дітей з низьким гестаційним віком і обмежують широке застосування профілактики ністатином як превентивної стратегії.

Лактоферин – це глікопротеїн молока ссавців, що бере участь у вродженому імунітеті. У рандомізованому дослідженні коров’ячого лактоферину в дітей з масою тіла < 1500 г частота пізнього сепсису була значно нижчою в групі лактоферину, ніж у групі плацебо [314]. Вторинний аналіз цього клінічного дослідження показав, що лактоферин також знижує частоту інвазивних мікозів порівняно з плацебо [314]. Потрібне подальше підтвердження ефективності та безпеки перорального коров’ячого лактоферину для профілактики інвазивного кандидозу, особливо в дітей з масою тіла < 750 г, оскільки в цьому дослідженні було лише кілька новонароджених із цієї категорії.

VIII. Як лікувати внутрішньочеревний кандидоз?

Рекомендації

54. Емпіричну антимікотичну терапію слід розглядати для пацієнтів із клінічними ознаками внутрішньочеревної інфекції та значними факторами ризику розвитку кандидозу, включно з нещодавнім абдомінальним оперативним втручанням, неспроможністю анастомозу або панкреонекрозом (сильна рекомендація; докази середньої якості).
55. Лікування внутрішньочеревного кандидозу повинно включати контроль джерела з відповідним дренуванням та/або санацією (сильна рекомендація; докази середньої якості).
56. Вибір антимікотичної терапії такий самий, як і при лікуванні кандидемії або емпіричної терапії у пацієнтів без нейтропенії у ВІТ (див. розділи I і V) (сильна рекомендація; докази середньої якості).
57. Тривалість терапії повинна визначатися адекватністю контролю джерела та клінічною відповіддю (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Інтраабдомінальний кандидоз у пацієнтів, які перенесли нещодавно абдомінальні операції або інтраабдомінальні ускладнення, належить до гетерогенної групи інфекцій, що включає перитоніт, абсцес черевної порожнини та гнійну або некротичну інфекцію в місцях шлунково-кишкової перфорації або неспроможності анастомозу. Частота розвитку внутрішньочеревного кандидозу з високою смертністю у пацієнтів із вторинним або третинним перитонітом становить до 40%, що визначено багатонаціональною консенсус-групою. [243, 244, 315, 316]. Підгрупа післяопераційних пацієнтів, зокрема пацієнтів із рецидивуючою перфорацією шлунка та дванадцятипалої кишки, неспроможністю анастомозу або гострим панкреатитом, ускладненим панкреонекрозом, схильна до винятково високого ризику інвазивного кандидозу [243, 244, 263, 316-320]. В інших же ситуаціях, таких як перфорація апендикса, інвазивний кандидоз, мабуть, є рідкісним ускладненням [316, 319]. Інфекції часто бувають полімікробними, причому дріжджові гриби виявляються аж до 20 % усіх випадків і у 40 % у пацієнтів з недавньою гастродуоденальною перфорацією [319, 320].

Діагностика ускладнюється відсутністю конкретних клінічних ознак і симптомів. Культуральне дослідження крові часто буває негативним [321]. Лабораторний звіт про дріжджові гриби, виділені з черевної порожнини, має бути оцінений, щоб відрізнити контамінацію, колонізацію та інвазивну інфекцію. Мазки з поверхневих ран і зразки, взяті з внутрішньочеревних катетерів, які встановлені > 24 годин, не дають корисної інформації і не повинні виконуватися. Навпаки, наявність дріжджових грибів, отриманих зі стерильних у нормі інтраабдомінальних зразків (зразки, узяті під час операції, та/або дренажі, що були встановлені менш ніж 24 години тому) у пацієнтів із клінічними ознаками інфекції, слід вважати показником внутрішньочеревного кандидозу.

Роль сурогатних маркерів і шкал ризику кандидозу в цій ситуації не встановлена. Є обмежені дані про доцільність використання визначення β-D-глюкану у післяопераційних пацієнтів із підозрою на внутрішньочеревний кандидоз. В одному дослідженні визначення β-D-глюкану мало позитивну прогностичну цінність 72% і негативну прогностичну цінність 80% для диференціації колонізації від інтраабдомінального інвазивного кандидозу і показало кращі результати, ніж шкали кандидозу або індекси колонізації грибами Candida [143].

Клінічні докази застосування антимікотичної терапії у пацієнтів із підозрою на внутрішньочеревний інвазивний кандидоз обмежені. Більшість досліджень є невеликими, неконтрольованими, одноцентровими або проводилися у специфічних групах. Пацієнти, у яких гриби Candida виділені зі стерильних у нормі абдомінальних посівів або дренажів, встановлених менш ніж 24 години, і які мають клінічні ознаки інфекції, повинні лікуватися від абдомінального кандидозу. Пацієнтам із перфораціями шлунково-кишкового тракту, неспроможністю анастомозу, панкреонекрозом або іншими абдомінальними ускладненнями без виділення видів Candida, і в яких погіршується стан незважаючи на лікування бактеріальних інфекцій, може бути корисною емпірична антимікотична терапія. Кілька мета-аналізів антимікотичної профілактики в хірургічних пацієнтів високого ризику у ВРІТ дали суперечливі результати [265-268].

Контроль джерела з адекватним дренуванням та/або санацією осередку є важливою частиною терапії внутрішньочеревного кандидозу [14]. Під час вибору антимікотичного препарату слід керуватися висіяними видами грибів Candida і знанням локальної епідеміології, включно з профілем чутливості до антимікотиків. Тривалість антимікотичної терапії має визначатися клінічною відповіддю та адекватністю контролю джерела.

IX. Чи потрібна антимікотична терапія для елімінації грибів Candida з дихальних шляхів?

Рекомендація

58. Ріст грибів Candida в посівах дихальних секретів зазвичай вказує на колонізацію і рідко потребує лікування антимікотиками (сильна рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Виділення видів Candida з дихальних шляхів зазвичай зустрічається серед пацієнтів, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії та інтубовані або мають хронічну трахеостомію. Це майже завжди відображає колонізацію дихальних шляхів, а не інфекцію. Кандидозна пневмонія та абсцес легені зустрічаються дуже рідко [322, 323]. Лише зрідка після аспірації вмісту ротоглотки реєстрували первинну кандидозну пневмонію або абсцес [324, 325]. Пневмонія, спричинена грибами Candida, зазвичай обмежена пацієнтами із серйозним порушенням імунітету, у яких розвивається інфекція внаслідок гематогенного поширення в легені. КТ грудної клітки зазвичай показує множинні вузлики в легенях. У разі виділення грибів Candida зі зразків із дихальної системи у пацієнта з тяжкою імуносупресією слід почати пошук ознак, що свідчать про інвазивний кандидоз.

Незважаючи на те, що діагноз кандидозної пневмонії підтверджується ізоляцією мікроорганізмів зі зразка бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ), точний діагноз вимагає гістопатологічного підтвердження інвазивного захворювання. Численні проспективні та ретроспективні дослідження на матеріалі аутопсій регулярно демонструють погану прогностичну цінність росту Candida з дихальних секретів, включаючи рідину БАЛ [326-328]. В одному проспективному дослідженні в жодного із 77 пацієнтів, які померли у ВІТ і мали клінічні та рентгенологічні ознаки пневмонії, а також позитивне культуральне дослідження на види Candida в БАЛ або мокротинні, не було виявлено ознак кандидозної пневмонії при розтині [328]. Ухвалення рішення про початок антимікотичної терапії не повинне ґрунтуватися тільки на результатах культурального дослідження дихальних шляхів через малу поширеність кандидозних пневмоній, а також вельми часте виявлення грибів Candida у секретах дихальних шляхів та брак специфічності такого виявлення [329-331].

Нещодавні спостереження показують, що колонізація дихальних шляхів грибами Candida пов’язана з розвитком бактеріальної колонізації та пневмонії [332-336]. Колонізація дихальних шляхів Candida також була пов’язана з гіршими клінічними наслідками та вищою смертністю в цих дослідженнях. Однак незрозуміло, чи має колонізація дихальних шляхів грибами Candida причинно-наслідковий зв’язок із гіршими наслідками, чи є просто маркером тяжкості захворювання.

X. Які існують підходи до лікування внутрішньосудинних кандидозних інфекцій, включно з ендокардитом та інфекціями імплантованих серцевих пристроїв?

Як лікувати кандидозний ендокардит?

Рекомендації

59. У разі ендокардиту нативних клапанів для стартової терапії рекомендується: ліпідний препарат АmB, 3-5 мг/кг на добу, з або без флуцитозину, 25 мг/кг 4 рази на добу, АБО високі дози ехінокандину (каспофунгін 150 мг на добу, мікафунгін 150 мг на добу або анідулафунгін 200 мг на добу) (сильна рекомендація; докази низької якості).
60. Перехід на терапію препаратом вужчого спектра – флуконазолом, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу, рекомендується для пацієнтів із чутливими до флуконазолу ізолятами грибів Candida, які продемонстрували клінічну стабільність та в котрих гриби Candida не виявляються в гемокультурі (сильна рекомендація; докази низької якості).
61. Пероральний вориконазол, 200-300 мг (3-4 мг/кг) двічі на добу, або таблетки позаконазолу, 300 мг на добу, можна використовувати для переходу на терапію пероральним препаратом для ізолятів, які чутливі до них, але не чутливі до флуконазолу (слабка рекомендація; докази дуже низької якості).
62. Рекомендується заміна клапана, а лікування повинно тривати щонайменше 6 тижнів після операції або триваліший час у пацієнтів із перивальвулярними абсцесами та іншими ускладненнями (сильна рекомендація; докази низької якості).
63. Для пацієнтів, яким не може бути виконана заміна клапана, рекомендована тривала супресивна терапія флуконазолом, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу, якщо ізолят чутливий (сильна рекомендація; докази низької якості).
64. При ендокардиті протезованого клапана рекомендуються ті самі антимікотичні схеми, які пропонуються при ендокардиті нативного клапана (сильна рекомендація; докази низької якості). Хронічна супресивна антимікотична терапія флуконазолом, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу, рекомендується для запобігання рецидивам (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Захворюваність на кандидозний ендокардит збільшилася одночасно із загальним збільшенням числа інфекцій, викликаних грибами Candida [337]. Ендокардит слід підозрювати, коли гемокультура стійко позитивна, коли в пацієнта з кандидемією спостерігається постійна лихоманка, незважаючи на відповідне лікування, або коли на тлі кандидемії виникають нові шуми в серці, серцева недостатність чи емболії [338]. Більшість випадків виникає після операції на серцевому клапані, але інші фактори ризику включають ін’єкційне вживання наркотиків, хіміотерапію онкологічних захворювань, тривалу присутність ЦВК і попередній бактеріальний ендокардит. Ознаки, симптоми та ускладнення, як правило, аналогічні ознакам бактеріального ендокардиту, за винятком частої появи великих емболій у великих судинах. Випадки досить рівномірно розподілені між видами C. albicans і видами Candida, що не належать до albicans [339]. (Як збудника з приблизно однаковою частотою виділяють як C. albicans and не-albicans види грибів Candida).

Медикаментозна терапія кандидозного ендокардиту іноді буває лікувальною [340-348], але, на основі повідомлень про випадки, серії випадків, когортних дослідженнях, мета-аналізах і клінічному досвіді, оптимальною терапією ендокардиту нативних і протезованих клапанів у дорослих є комбінація заміни клапана та тривалого курсу антимікотичної терапії [339, 349]. Реконструкція клапана та видалення вегетацій є альтернативами заміні клапана. Більшість випадків, про які повідомлялося в літературі, лікували AmB дезоксихолатом із флуцитозином або без нього [339, 342, 349-355]. Монотерапія флуконазолом пов’язана з неприйнятно високим рівнем рецидивів і смертності [354]. Проте флуконазол застосовується в разі переходу на терапію препаратом із вузьким спектром дії.

AmB дезоксихолат і азоли мають нижчу активність, порівняно з ехінокандинами, щодо біоплівок, утворених грибами Candida in vitro, і вони погано проникають у вегетації. Ехінокандини та ліпідні препарати AmB демонструють більш виражену активність проти біоплівок грибів Candida [356]. Проспективне відкрите клінічне дослідження, когортні дослідження та кілька повідомлень про випадки демонструють роль ехінокандинів у лікуванні ендокардиту [228, 346, 348, 357-365]. Вважається, що для лікування ендокардиту необхідні вищі дози ехінокандинів [228, 365]. Каспофунгін використовували як монотерапію і в комбінації з AmB, азолами або флуцитозином в окремих випадках, але дані щодо інших ехінокандинів обмежені [346, 360, 361, 363, 365, 366].

Пожиттєва супресивна терапія флуконазолом успішно застосовувалася після курсу первинної терапії у пацієнтів, яким протипоказана кардіохірургія; її також рекомендовано для запобігання пізньому рецидиву кандидозного ендокардиту протезованого клапана [360, 367, 368]. Оскільки кандидозний ендокардит має схильність до рецидивів через кілька місяців або кілька років, подальше спостереження слід не припиняти протягом кількох років після лікування [350, 351].

Як лікувати кандидоз імплантованих серцевих пристроїв?

Рекомендації

65. Для кардіостимуляторів та імплантованих серцевих дефібриляторів – слід повністю зняти пристрій (сильна рекомендація; докази середньої якості).
66. Антимікотична терапія така ж, як і рекомендована при ендокардиті нативного клапана (сильна рекомендація; докази низької якості).
67. Для інфекцій, обмежених кишенями генератора, рекомендується 4 тижні антимікотичної терапії після зняття пристрою (сильна рекомендація; докази низької якості).
68. Для інфекцій, пов’язаних із дротами, рекомендується мінімум 6 тижнів антимікотичної терапії після зняття дроту (сильна рекомендація; докази низької якості).
69. Для імплантованих пристроїв (насосів) допоміжного кровообігу, які не можуть бути видалені, антимікотичний режим такий самий, як рекомендований при ендокардиті нативного клапана (сильна рекомендація; докази низької якості). Рекомендована хронічна супресивна терапія флуконазолом, якщо ізолят чутливий, доти, доки пристрій залишається на місці (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Є кілька повідомлень про окремі випадки та один ретроспективний огляд інфікування грибами Candida кардіостимуляторів і серцевих дефібриляторів [369-374]. Пристрій має бути видалений повністю, а антимікотична терапія повинна проводитися протягом 4-6 тижнів залежно від того, чи поширилася інфекція на дроти на додаток до кишені генератора [369, 371-374]. Лікування тільки медикаментозними засобами було невдалим [370].

Є окремі повідомлення про випадки захворювання та кілька серій випадків інфекції імплантованих пристроїв (насосів) допоміжного кровообігу, спричиненої грибами Candida [375-378]. Група експертів вважає, що супресивна терапія азолами після повного курсу початкової антимікотичної терапії є виправданою. Багато з цих пристроїв не можуть бути зняті, а супресія триватиме все життя. Роль антимікотичної профілактики для попередження інфекції у всіх пацієнтів, які мають імплантований пристрій (насос) допоміжного кровообігу, залишається спірною [378].

Як лікувати кандидозний гнійний тромбофлебіт?

Рекомендації

70. Рекомендується зняття катетера, розтин і дренування або резекція вени, якщо це можливо (сильна рекомендація; докази низької якості).
71. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу, АБО флуконазол, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу, АБО ехінокандин (каспофунгін 150 мг на добу, мікафунгін 150 мг на добу або анідулафунгін 200 мг на добу) рекомендується протягом щонайменше 2 тижнів після усунення кандидемії (якщо вона наявна) (сильна рекомендація; докази низької якості).
72. Перехід на терапію препаратом вужчого спектра флуконазолом, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу, слід розглядати у пацієнтів, які початково відповіли на AmB або ехінокандин, є клінічно стабільними і в них виділено чутливий до флуконазолу ізолят (сильна рекомендація; докази низької якості).
73. Розчинення тромбу можна використовувати як критерій для припинення антимікотичної терапії, якщо клінічні дані та результати культурального дослідження також свідчать на користь цього підходу (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Найбільший досвід у лікуванні гнійного тромбофлебіту був отриманий при використанні AmB дезоксихолату. Флуконазол і каспофунгін також були успішними в деяких випадках [379-381], але інші препарати, які використовуються для первинного лікування кандидемії, зокрема ехінокандини та вориконазол, повинні бути ефективними [382]. Слід використовувати більш високі, ніж зазвичай, дози ехінокандинів, аналогічно терапії ендокардиту.

Хірургічне висічення вени відіграє важливу роль у лікуванні кандидозного тромбофлебіту периферичних вен. Коли залучена центральна вена, операція зазвичай не можлива. У деяких випадках системна антикоагулянтна або тромболітична терапія використовувалася як додаткова терапія, але даних для рекомендації щодо їх застосування недостатньо. Тромболітичну терапію в поєднанні з антимікотичною терапією було успішно використано для лікування інфікованого тромбу, прикріпленого до ЦВК, у пацієнта з персистуючою кандидемією [381].