Керівництво з клінічної практики лікування кандидозу: оновлення від 2016 року, Американське товариство з інфекційних хвороб (діюча редакція)

XI. Як лікувати остеоартикулярні кандидози? Як лікувати кандидозний остеомієліт?

Рекомендації

74. Рекомендується флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу, протягом 6-12 місяців АБО ехінокандин (каспофунгін 50-70 мг на добу, мікафунгін 100 мг на добу або анідулафунгін 100 мг на добу) протягом щонайменше 2 тижнів, одразу після якого переходять на флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу протягом 6-12 місяців (сильна рекомендація; докази низької якості).
75. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу, протягом щонайменше 2-х тижнів, потім флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу, протягом 6-12 місяців, є менш привабливою альтернативою (слабка рекомендація; докази середньої якості).
76. У деяких випадках рекомендується хірургічна санація осередку (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

У більшості пацієнтів з остеомієлітом спостерігається підгострий або хронічний перебіг [383, 384]. Найпоширенішим механізмом зараження є гематогенне поширення, але також можливими є пряма інокуляція і контактне, з ділянок, що контактують, поширення інфекції. Залучення 2-х або більше кісток є типовим явищем, отже, коли виявлено один осередок інфекції, слід шукати й інші місця ураження. Аксіальний скелет, особливо хребет, є найпоширенішим місцем ураження у дорослих; у дітей частіше уражаються довгі кістки [228, 384-388]. Ні клінічна картина, ні рентгенологічні ознаки не є специфічними для інфекції, спричиненої грибами Candida. Candida albicans залишається домінуючим патогеном. Проте 2 ретроспективні огляди великої кількості випадків показали, що не-albicans види Candida стають дедалі частішою причиною кандидозного остеомієліту, і нерідкими є інфекції змішані з бактеріями, особливо Staphylococcus aureus, що наголошує на необхідності біопсії та культурального дослідження [384, 389].

Рекомендації щодо лікування ґрунтуються на повідомленнях про випадки та серії випадків. Історично AmB дезоксихолат був найбільш часто використовуваним препаратом [388]. У останніх джерелах літератури перевага надається використанню флуконазолу або ехінокандину замість AmB [228, 384-386]. Флуконазол успішно використовували як стартову терапію для пацієнтів, у яких виділено чутливі ізоляти, але також повідомляли і про невдачі в лікуванні [390-393]. Є повідомлення про випадки успішного лікування остеомієліту ітраконазолом, вориконазолом, позаконазолом і каспофунгіном [228, 229, 394-396].

Показники ефективності лікування значно вищі, якщо антимікотичний препарат застосовують не менше 6 місяців [384, 385]. Передбачається, що додавання AmB дезоксихолату або флуконазолу до кісткового цементу має значення як додаткова терапія в складних випадках і видається безпечним, але ця практика є спірною [397, 398].

Хірургічна секвестректомія часто проводиться в поєднанні з антимікотичною терапією. У деяких повідомленнях було виявлено, що хірургічне лікування важливе для кандидозного остеомієліту хребта [387], але в інших випадках це не виявлено [388]. Операція показана пацієнтам з неврологічним дефіцитом, нестабільністю хребта, великими абсцесами або з симптомами, що зберігаються або погіршуються під час терапії [384].

Ґрунтуючись на невеликій кількості випадків, кандидозний медіастиніт і стернальний остеомієліт у пацієнтів, які перенесли стернотомію, можуть бути успішно вилікувані хірургічною санацією з подальшим застосуванням AmB або флуконазолу [391, 399]. Зрошення середостінного простору AmB не рекомендується, тому що це може викликати подразнення. Доцільною є антимікотична терапія тривалістю в кілька місяців, подібна до тієї, яка необхідна для остеомієліту іншої локалізації.

Як лікувати кандидозний септичний артрит?

77. Флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу, протягом 6 тижнів АБО ехінокандин (каспофунгін 50-70 мг на добу, мікафунгін 100 мг на добу або анідулафунгін 100 мг на добу) протягом 2 тижнів, потім флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) щоденно, протягом щонайменше 4 тижнів (сильна рекомендація; докази низької якості).
78. Ліпідний препарат AmB, 3-5 мг/кг на добу протягом 2 тижнів, потім флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу протягом щонайменше 4-х тижнів, є менш привабливою альтернативою (слабка рекомендація; докази низької якості).
79. Хірургічне дренування показане у всіх випадках септичного артриту (сильна рекомендація; докази середньої якості).
80. У разі септичного артриту із залученням протеза рекомендується його видалення (сильна рекомендація; докази середньої якості).
81. Якщо протез не може бути видалений, рекомендується хронічна супресивна терапія флуконазолом, 400 мг (6 мг/кг) на добу, якщо ізолят чутливий (наполеглива рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Адекватне дренування має вирішальне значення для успішної терапії кандидозного артриту. Зокрема, кандидозний артрит стегна потребує відкритого хірургічного дренування. Є задокументовані випадки лікування за допомогою терапії AmB, флуконазолом і каспофунгіном у поєднанні з адекватним дренуванням [400-402]. Введення AmB або флуконазолу забезпечує їх значні рівні в синовіальній рідині, тому немає потреби у внутрішньосуглобовому введенні антимікотичних препаратів.

Кандидозна інфекція протезованого суглоба зазвичай вимагає резекційної артропластики, оскільки успіх тільки при застосуванні медикаментозної терапії описується рідко [403, 404]. На підставі обмежених даних пропонується поєднання видалення і реімплантації протеза у 2 етапи, розділених на 3-6 місяців, і тривалого періоду антимікотичної терапії протягом не менше 12 тижнів після резекційної артропластики і не менше 6 тижнів після імплантації протеза. [405-407]. Ефективність цементних спейсерів із додаванням антимікотиків є спірною [408]. Якщо протез не може бути видалений, необхідна хронічна супресія антимікотичним препаратом, зазвичай флуконазолом.

XII. Як лікувати кандидозний ендофтальміт?

Який загальний підхід до лікування кандидозного ендофтальміту?

Рекомендації

82. Усі пацієнти з кандидемією повинні пройти ретельне офтальмологічне обстеження очного дна з розширеною зіницею, переважно офтальмологом, протягом першого тижня терапії у пацієнтів без нейтропенії, щоб визначити наявність ендофтальміту (сильна рекомендація; докази низької якості). Для пацієнтів з нейтропенією рекомендується відкласти дослідження до відновлення кількості нейтрофілів (сильна рекомендація; докази низької якості).
83. Обсяг ураження ока інфекцією (хоріоретиніт з ураженням жовтої плями або без нього і з вітритом або без нього) повинен визначати офтальмолог (сильна рекомендація; докази низької якості).
84. Рішення щодо антимікотичного лікування та хірургічного втручання мають ухвалюватися спільно офтальмологом і лікарем-спеціалістом із раціонального застосування антимікробних препаратів (наполеглива рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Ендофтальміт належить до інфекцій всередині ока, які зазвичай вражають задню камеру, а іноді й передню камеру. Кандидозний ендофтальміт може бути екзогенним, початково вражати передню камеру і виникати після травми або хірургічного втручання. Найчастіше види Candida спричиняють ендогенну інфекцію, за якої вони потрапляють у задню камеру ока гематогенним шляхом. Ендогенні інфекції можуть проявлятися як ізольований хоріоретиніт або як хоріоретиніт із поширенням на склоподібне тіло, що призводить до вітриту [409-412]. Candida albicans є видом, який найчастіше спричиняє ендогенний ендофтальміт, але є повідомлення, що всі види грибів Candida, які спричиняють кандидемію, викликають це ускладнення [411-414]. Результати щодо гостроти зору залежать від ступеня втрати зору в період клінічних проявів і залучення макули [415].

У підході до лікування кандидозних інфекцій ока важливими є кілька основних принципів. Спочатку слід визначити чи зачіпає інфекція передній і/або задній сегмент ока, а також чи залучені макула або склоподібне тіло [70, 416-418]. Досягнення адекватних концентрацій відповідного антимікотичного препарату в інфікованій частині ока має вирішальне значення для успіху [419, 420]. Інфекції, що зачіпають коригувальний шар, легше піддаються лікуванню, оскільки ця ділянка задньої камери добре васкуляризована; багато системних антимікотичних препаратів, імовірно, досягають адекватних концентрацій у судинній оболонці та сітківці [420-422]. Чутливість видів збудників до антимікотиків є важливою. Види, які чутливі до флуконазолу або вориконазолу, легше піддаються лікуванню, оскільки ці препарати досягають адекватних концентрацій у задньому сегменті ока, включаючи склоподібне тіло [419, 420, 422]. Лікування має бути системним для лікування кандидемії та інших залучених органів, якщо такі присутні, на додаток до очної інфекції.

Небезпечні для зору ураження поблизу макули або проникнення інфекції в склоподібне тіло зазвичай потребують інтравітреального введення антимікотичних препаратів, найчастіше AmB дезоксихолату або вориконазолу, з або без вітректомії, на додаток до системних антимікотиків [412, 419, 422-425]. Офтальмолог відіграє ключову роль у спостереженні за перебігом ендогенного кандидозного ендофтальміту та ухвалює рішення про необхідність і час інтравітреальних ін’єкцій і вітректомії.

Підхід до лікування пацієнтів з кандидемією розроблявся протягом тривалого часу і тепер стандартна практика включає в себе консультації з офтальмологом для проведення ретельного офтальмологічного обстеження очного дна з розширеною зіницею. Рекомендації офтальмологічної оцінки ґрунтуються не на результатах рандомізованих контрольованих досліджень, що демонструють переваги такої оцінки, а скоріше на клінічному судженні про те, що результат відсутності та неадекватного лікування кандидозного ендофтальміту може мати велике значення для пацієнта. Було порушено питання про те, чи є офтальмологічне обстеження всіх хворих на кандидемію економічно ефективним [183, 426]. Члени Експертної Групи вважають, що ризик недіагностованого кандидозного ендофтальміту перевищує вартість проведення офтальмологічного обстеження. Ми занепокоєні вищим ризиком втрати гостроти зору в пацієнтів, які обстежуються лише після прояву очних симптомів [415], і зазначаємо, що інші центри повідомляють про вищі показники ендофтальміту, ніж у звітах із центрів, що цитуються тими, хто вважає спірним рутинне використання офтальмологічного обстеження [417, 418, 421].

Як лікувати кандидозний хоріоретиніт без вітриту?

Рекомендації

85. Для ізолятів, чутливих до флуконазолу/вориконазолу, застосовують флуконазол, навантажувальна доза 800 мг (12 мг/кг), потім 400-800 мг (6-12 мг/кг) щоденно, АБО вориконазол, навантажувальна доза 400 мг (6 мг/кг) внутрішньовенно двічі на добу дві дози, потім рекомендується 300 мг (4 мг/кг) внутрішньовенно або перорально двічі на добу (сильна рекомендація; докази низької якості).
86. Для ізолятів, стійких до флуконазолу/вориконазолу, рекомендується ліпосомальний AmB, 3-5 мг/кг внутрішньовенно щодня, з або без перорального прийому флуцитозину, 25 мг/кг 4 рази на добу (сильна рекомендація; докази низької якості).
87. При ураженні жовтої плями рекомендуються антимікотичні препарати, як зазначено вище, ПЛЮС інтравітреальні ін’єкції AmB дезоксихолату, 5-10 мкг/0,1 мл стерильної води, або вориконазолу, 100 мкг/0,1 мл стерильної води або фізіологічного розчину, щоб швидко досягти високого рівня антимікотичної активності (сильна рекомендація; докази низької якості).
88. Тривалість лікування має становити щонайменше 4-6 тижнів, а остаточна тривалість залежить від розрішення уражень, що визначається повторними офтальмологічними дослідженнями (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Найбільший клінічний досвід лікування кандидозного ендофтальміту накопичено при використанні внутрішньовенного введення AmB дезоксихолату тільки тому, що він був доступний протягом найтривалішого часу. Однак цей препарат не досягає адекватних концентрацій у задній камері [419, 420, 427, 428]. В експериментах на тваринах у запалених очах ліпосомальний AmB досягав вищих концентрацій в оці, ніж AmB дезоксихолат або ліпідний комплекс AmB [427]. Кілька пацієнтів успішно пройшли лікування ліпідними препаратами AmB, але концентрації в склоподібному тілі у людини не повідомлялися [429].

Флуцитозин забезпечує додаткову синергічну активність при використанні з AmB; його не слід використовувати як монотерапію через розвиток резистентності та повідомлення про зниження ефективності в моделях на тваринах [428]. Він забезпечує чудові концентрації у відділах ока, в тому числі, в склоподібному тілі [412, 430]. Токсичність є типовою, а рівні флуцитозину в сироватці необхідно контролювати щотижня, щоб запобігти дозозалежній токсичності.

Флуконазол часто використовують для лікування кандидозного ендофтальміту. В експериментальних тварин цей препарат досягає чудових концентрацій скрізь в оці, включаючи склоподібне тіло [428]. У людей концентрації в склоподібному тілі становлять приблизно 70% від концентрації в сироватці [57]. Частота клінічної та мікробіологічної відповіді у тварин з експериментальною інфекцією дещо суперечлива, причому в більшості повідомлень показано ефективність флуконазолу, але деякі відзначають кращу ефективність AmB, ніж флуконазолу [428, 431, 432]. У ранніх повідомленнях на людях відзначали ефективність флуконазолу, але деякі пацієнти отримували інтравітреальні ін’єкції антимікотичних препаратів на додачу до системного флуконазолу [433, 434]. Незважаючи на те, що жодна велика опублікована серія не дає визначеності щодо здатності флуконазолу забезпечити бажаний позитивний ефект у контрольованих умовах, цей препарат зазвичай використовують для лікування кандидозного ендофтальміту [410, 411, 411, 415, 421].

Вориконазол відіграє дедалі більшу роль у лікуванні ендофтальміту [419]. Концентрації в склоподібному тілі у людини становлять приблизно 40% від сироваткових концентрацій; препарат відносно безпечний і, як і флуконазол, може вводитися перорально або внутрішньовенно [435-438]. Він активніший, ніж флуконазол, проти C. glabrata, хоча стійкість підвищується і може початково унеможливити його застосування в деяких пацієнтів; він однаково активний проти C. krusei. Ефективність вориконазолу при лікуванні кандидозного ендофтальміту була задокументована, але не порівнювалася з флуконазолом [429,436,438]. Сироваткові та (імовірно) внутрішньоочні концентрації вориконазолу вельми варіабельні, і слід регулярно контролювати криву концентрацій у сироватці для досягнення концентрацій від 2 до 5 мкг/мл для підвищення ефективності та запобігання токсичності [118].

Існує недостатня кількість даних щодо застосування позаконазолу при кандидозному ендофтальміті. Внутрішньоочне проникнення недостатнє, цей препарат використовували у дуже небагатьох пацієнтів, і він не схвалений для лікування кандидемії [419].

Ехінокандини є препаратами першого вибору для лікування кандидемії. Чи можуть вони ефективно лікувати хоріоретиніт без вітреального ураження, неможливо відповісти за допомогою наявних даних. Проникнення всіх ехінокандинів у різні камери ока слабке й особливо погане у склоподібне тіло [412, 419, 420]. Коли рівні були досягнуті на експериментальних моделях на тваринах і в одному дослідженні на людях з мікафунгіном, необхідні дози були вищими, ніж ті, що наразі офіційно дозволені для використання [112, 439-443]. Тільки кілька повідомлень про застосування ехінокандину як монотерапії було опубліковано, і результати суперечливі [444, 445]. За відсутності інших препаратів, які досягають адекватних концентрацій у склоподібному тілі, існує лише невелика кількість причин рекомендувати використання ехінокандинів при кандидозному ендофтальміті.

Оскільки ураження макули загрожує зору, а концентрації антимікотичних препаратів у задній камері не досягають одразу терапевтичних рівнів, багато офтальмологів проводять інтравітреальну ін’єкцію дезоксихолату AmB або вориконазолу для швидкого досягнення високої антимікотичної активності в задній камері. AmB є препаратом, який найчастіше використовують для інтравітреального введення [422, 423]. Дозування 5-10 мкг в 0,1 мл стерильної води, як правило, безпечне [419]. Інтравітреальну ін’єкцію ліпідних препаратів AmB порівнювали з AmB дезоксихолатом у кроликів. Усі суміші показали токсичність при більш високих дозах, але при 10 мкг найменш токсичним був ліпосомальний AmB [446], що підтверджує попереднє дослідження з використанням некомерційного ліпосомального препарату [447].

Вориконазол дедалі частіше використовують для інтравітреальних ін’єкцій як за кандидозного, так і за спричиненого пліснявими грибами ендофтальміту [438, 448]. Було показано, що він безпечний для очей тварин у концентраціях < 250 мкг/мл [449]. Звичайна доза для людини становить 100 мкг у 0,1 мл стерильної води або фізіологічного розчину (з досягненням кінцевої концентрації 25 мкг/мл) [419, 438]. При вітректомії очей період напівелімінації як AmB, так і вориконазолу, скорочується, і можуть знадобитися повторні ін’єкції [450, 451].

Як лікувати кандидозний хоріоретиніт із вітритом?

Рекомендації

89. Рекомендується антимікотична терапія, як для хоріоретиніту без вітриту, яка детально описана вище, ПЛЮС внутрішньовенне введення або амфотерицину В дезоксихолату, 5-10 мкг/0,1 мл стерильної води, або вориконазолу, 100 мкг/0,1 мл стерильної води або фізіологічного розчину (сильна рекомендація; докази низької якості).
90. Слід розглянути можливість вітректомії, щоб зменшити мікробне навантаження та забезпечити видалення мікотичних абсцесів, в які не проникають системні антимікотичні препарати (сильна рекомендація; докази низької якості).
91. Тривалість лікування має становити щонайменше 4-6 тижнів, а повна тривалість залежить від розрішення уражень, що визначається повторними офтальмологічними дослідженнями (сильна рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Кандидозний ендофтальміт, що поширився у склоподібне тіло, призводить до гірших результатів функції зору, ніж хоріоретиніт без вітриту [415]. Це може бути пов’язано з нездатністю багатьох антимікотичних препаратів досягти адекватних концентрацій у склоподібному тілі. Погані результати також можуть бути спричинені підвищеним мікробним навантаженням у задній камері або наявністю абсцесу, який неможливо візуалізувати через помутніння склоподібного тіла. Крім того, у випадках ендофтальміту, за якого фунгемія не задокументована, а збудник невідомий, вітректомія надає матеріал для культурального дослідження, що перевершує той, що отримують аспірацією голкою, і дає змогу використати належний антимікотичний препарат [422, 424].

Коли вітрит задокументовано, лікування аналогічне рекомендованому для хоріоретиніту без вітреального ураження, з додаванням рекомендацій (1) щодо введення в склоподібне тіло або AmB дезоксихолату, або вориконазолу для досягнення високих концентрацій лікарського засобу в задній камері, а також рекомендується (2) розглянути можливість виконання первинної вітректомії. У кількох невеликих серіях було описано успіх у пацієнтів, яким було виконано ранню первинну вітректомію [415, 423, 424, 452]. Видалення склоподібного тіла зазвичай супроводжується інтравітреальною ін’єкцією антимікотичних препаратів, а період напівелімінації ін’єкційно введених антимікотичних препаратів, як зазначалося вище, скорочується при вітректомії [450, 451]. Ризик відшарування сітківки, важкого пізнього ускладнення ендофтальміту з вітреальним ураженням, зменшується при ранній вітректомії [412, 415]. Для досягнення найкращих результатів потрібне ведення кандидозного ендофтальміту при вітриті за тісної співпраці офтальмологів і лікарів-фахівців з раціонального застосування антимікробних препаратів.

XIII. Як лікувати кандидоз центральної нервової системи?

Рекомендації

92. Для стартової терапії рекомендується ліпосомальний AmB, 5 мг/кг на добу, з або без перорального флуцитозину, 25 мг/кг 4 рази на добу (сильна рекомендація; докази низької якості).
93. Для покрокового переведення на терапію препаратом вужчого спектра, після того, як пацієнт відреагував на початкове лікування, рекомендується флуконазол, 400-800 мг (6-12 мг/кг) на добу (сильна рекомендація; докази низької якості).
94. Терапія має тривати доти, доки всі ознаки та симптоми, а також зміни в СМР та рентгенологічні ознаки не будуть усунені (сильна рекомендація; докази низької якості).
95. Заражені пристрої ЦНС, включно з вентрикулостомічними шунтувальними системами, шунтами, стимуляторами, протезними реконструктивними пристроями та біополімерними пластинами для проведення хіміотерапії, мають бути видалені, якщо це можливо (сильна рекомендація; докази низької якості).
96. Для пацієнтів, у яких вентрикулярний пристрій не може бути видалений, AmB дезоксихолат можна вводити через пристрій у шлуночок у дозі від 0,01 мг до 0,5 мг у 2 мл 5% водного розчину декстрози (слабка рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Кандидозні інфекції ЦНС можуть виникати як прояв дисемінованого кандидозу, як ускладнення нейрохірургічних втручань, особливо при установці інтракраніальних пристроїв, або, рідко, як ізольована хронічна інфекція [453-462]. Менінгіт є найпоширенішим проявом, але є повідомлення про множинні невеликі абсцеси по всій паренхімі головного мозку, великі поодинокі абсцеси головного мозку та епідуральні абсцеси [462]. У новонароджених із низькою масою тіла високий ризик інфікування ЦНС, як ускладнення кандидемії; кандидоз ЦНС новонароджених розглядають у розділі про кандидозні інфекції у новонароджених. Більшість інфекцій спричиняється C. albicans, і невелика кількість повідомлень про C. glabrata та інші види, що є причиною інфекції [453-457, 459, 461, 462]. Лікування ґрунтується на чутливості до антимікотиків виду збудника, що спричинив інфекцію, і здатності антимікотичного препарату досягати відповідних концентрацій у СМР і мозку.

Рандомізованих контрольованих досліджень для визначення найадекватнішого лікування цих рідкісних інфекцій не проводили. Повідомляються поодинокі випадки і невеликі серії. Найбільший досвід накопичено при використанні AmB дезоксихолату з флуцитозином або без нього [453-455, 457, 459, 460, 462]. На моделі кандидозного менінгоенцефаліту у кроликів було виявлено, що ліпосомальний AmB (Am-Bisome) досягає вищих рівнів у мозку, ніж ліпідний комплекс амфотерицину B (ABLC) або AmB дезоксихолат [44].

Комбінація AmB і флуцитозину рекомендується через синергізм in vitro, що відмічається для цієї комбінації, і чудових концентрацій у лікворі, яких досягає флуцитозин. Проте необхідно ретельно контролювати токсичний вплив флуцитозину на кістковий мозок і печінку, переважно частим визначенням рівнів флуцитозину в сироватці. Оптимальна тривалість терапії AmB окремо або в поєднанні з флуцитозином не вивчена. Рекомендується застосування кілька тижнів до переходу на пероральну терапію азолом.

Флуконазол досягає чудових рівнів у СМР і тканині головного мозку і довів свою корисність для переходу на нього, як на препарат вужчого спектра дії, для ступінчастої терапії [453, 454, 459]. Флуконазол також використовували як монотерапію; були відзначені як успіхи, так і невдачі, і, з цієї причини, його не рекомендують як терапію першої лінії [453, 454, 463-465]. Повідомлялося про вилікування у кількох пацієнтів кандидозного менінгіту флуконазолом у поєднанні з флуцитозином [459], і це можливий режим для ступінчастої терапії. Немає повідомлень про застосування вориконазолу або позаконазолу при кандидозі ЦНС. Вориконазол досягає чудових рівнів у СМР, і після початкового лікування AmB з або без флуцитозину його слід розглянути для рідкісних випадків C. glabrata, що не є стійким до вориконазолу, або менінгіту, спричиненого C. krusei. Позаконазол не досягає адекватних концентрацій у СМР, тому він не рекомендується. Ехінокандини рідко використовувалися при кандидозі ЦНС.

Є повідомлення про випадки, що описують успіх [466], але повідомлялося і про поширення інфекції на ЦНС у пацієнтів, які отримували ехінокандин при кандидемії [467]. Існують експериментальні дані на тваринах, які описують, що анідулафунгіном і мікафунгіном можна успішно лікувати менінгіт C. albicans, але дози, які потрібні для людей, набагато вищі, ніж ті, які рекомендують наразі для кандидемії [296, 299]. В даний час ехінокандини не рекомендуються при кандидозі ЦНС. Інфіковані пристрої ЦНС повинні бути видалені для ерадикації грибів Candida. Найбільший досвід є для екстракраніальних шунтувальних систем і вентрикулоперитонеальних шунтів, інфікованих видами Candida [460, 463]. Останніми роками інфіковані пристрої включають глибокі стимулятори головного мозку і біополімерні пластини Gliadel, які поміщають у пухлину головного мозку для локальної хіміотерапії. Незважаючи на те, що їх складно видалити, досвід показує, що ці пристрої повинні бути вилучені для лікування інфекції [456, 468, 469].

Інтравентрикулярне введення антимікотичних препаратів зазвичай не є необхідним для лікування інфекційних уражень ЦНС грибами Candida. Для пацієнтів, у яких видалення шлуночкового шунта або вентрикулостомічної екстракраніальної шунтувальної системи є надто ризикованим через значне підвищення внутрішньочерепного тиску, або для пацієнтів, які не відповіли на системну антимікотичну терапію, може бути використане інтравентрикулярне введення AmB дезоксихолату [453, 454, 460, 463, 469]. Доза AmB дезоксихолату не стандартизована для інтравентрикулярного введення, і рекомендації варіюють від 0,01 мг до 1 мг у 2 мл 5% водного розчину декстрози щодня [455, 463, 466, 469]. Токсичність – головним чином головний біль, нудота і блювання – є обмежувальним фактором при введенні AmB цим шляхом [454, 463].

XIV. Як лікувати інфекції сечовивідних шляхів, спричинені видами Candida?

Як лікувати безсимптомну кандидурію?

Рекомендації

97. За можливості рекомендується усувати фактори, що сприяють, такі як постійні катетери сечового міхура (сильна рекомендація; докази низької якості).
98. Лікування антимікотичними препаратами НЕ рекомендується, якщо пацієнт не належить до групи з високим ризиком дисемінації інфекції; до пацієнтів із високим ризиком належать пацієнти з нейтропенією, немовлята з дуже низькою масою тіла при народженні (< 1500 г) і пацієнти, яким будуть проводити урологічні маніпуляції (сильна рекомендація; докази низької якості).
99. Нейтропенічних пацієнтів та немовлят з дуже низькою масою тіла при народженні слід лікувати відповідно до рекомендацій щодо кандидемії (див. Розділи III та VII) (наполеглива рекомендація; докази низької якості).
100. Пацієнти, які піддаються урологічним втручанням, повинні отримувати лікування пероральним флуконазолом, 400 мг (6 мг/кг) на добу, або AmB дезоксихолатом, 0,3-0,6 мг/кг на добу, впродовж кількох днів до і після втручання (сильна рекомендація; низька якість доказів).

Резюме по доказам

Наявність кандидурії є зазвичай відправною точкою для лікаря, щоб оцінити, чи є у пацієнта інфекція сечовивідних шляхів, спричинена грибами Candida. Найбільш схильні до ризику кандидурії пацієнти, які мають похилий вік, жінки, які страждають на діабет, мають постійні сечові пристрої, приймають антибіотики та раніше перенесли хірургічні втручання [470-475]. У безсимптомного пацієнта кандидурія майже завжди являє собою колонізацію, і усунення основних факторів ризику, таких як постійні катетери, часто достатньо для усунення кандидурії [471].

Численні дослідження відзначають, що кандидурія зазвичай не призводить до кандидемії [471, 472, 476-480]. Деякі з цих досліджень показали, що кандидурія є маркером більшої смертності, але смерть не пов’язана з інфекцією Candida, і лікування інфекції Candida не змінює рівень смертності [476, 480, 481]. Проспективне дослідження пацієнтів із трансплантованою ниркою показало, що, хоча смертність була вищою в пацієнтів із кандидурією, лікування не покращувало результати, знову підтверджуючи, що кандидурія є маркером тяжкості основного захворювання [482].

Кілька станів вимагають агресивного підходу до кандидурії у безсимптомних пацієнтів. До них належать новонароджені з дуже низькою масою тіла при народженні, які схильні до ризику інвазивного кандидозу, що часто вражає сечові шляхи [281, 483]. Багато лікарів, які здійснюють лікування пацієнтів із нейтропенією, лікують лихоманку та кандидурію, тому що кандидурія може вказувати на інвазивний кандидоз. Однак нещодавнє дослідження, проведене в онкологічній лікарні невеликої кількості пацієнтів, 25% з яких були нейтропеніками, показало, що в цих пацієнтів не розвивається кандидемія або інші ускладнення кандидурії [484]. У кількох повідомленнях задокументовано високий рівень кандидемії, коли пацієнти проходять інструментальне втручання на сечовивідних шляхах [485, 486], що призвело до рекомендацій щодо лікування протигрибковими засобами до і після втручання.

Як лікувати симптомний кандидозний цистит?

Рекомендації

101. Для чутливих до флуконазолу мікроорганізмів рекомендують пероральний флуконазол, 200 мг (3 мг/кг) щодня протягом 2 тижнів (сильна рекомендація; докази середньої якості).
102. При стійких до флуконазолу C. glabrata, AmB дезоксихолат, 0,3-0,6 мг/кг щоденно протягом 1-7 днів АБО пероральний флуцитозин, рекомендується 25 мг/кг 4 рази на добу протягом 7-10 днів (сильна рекомендація; докази низької якості).
103. При C. krusei рекомендується дезоксихолат AmB, 0,3-0,6 мг/кг на добу, протягом 1-7 днів (сильна рекомендація; докази низької якості).
104. Настійно рекомендується видалення постійного катетера сечового міхура, якщо це можливо (сильна рекомендація; докази низької якості).
105. Зрошення сечового міхура AmB дезоксихолатом, 50 мг/л стерильної води, щоденно протягом 5 днів, може бути корисним для лікування циститу, спричиненого стійкими до флуконазолу видами, такими як C. glabrata і C. krusei (слабка рекомендація; докази низької якості).

Які існують підходи до лікування симптоматичного висхідного кандидозного пієлонефриту?

Рекомендації

106. Для чутливих до флуконазолу мікроорганізмів рекомендується пероральне застосування флуконазолу в дозі 200-400 мг (3-6 мг/кг) щоденно протягом 2 тижнів (сильна рекомендація; докази низької якості).
107. Для стійких до флуконазолу C. glabrata рекомендується AmB дезоксихолат, 0,3-0,6 мг/кг на добу протягом 1-7 днів, із пероральним флуцитозином, по 25 мг/кг 4 рази на добу, або без нього (наполеглива рекомендація; докази низької якості).
108. Для стійких до флуконазолу C. glabrata можна було б розглянути можливість монотерапії пероральним флуцитозином по 25 мг/кг 4 рази на добу протягом 2 тижнів (слабка рекомендація; докази низької якості).
109. Для C. krusei рекомендується AmB дезоксихолат по 0,3-0,6 мг/кг на добу протягом 1-7 днів (сильна рекомендація; докази низької якості).
110. Настійно рекомендується усунути обструкцію сечовивідних шляхів (сильна рекомендація; докази низької якості).
111. Для пацієнтів, у яких є нефростомічні трубки або стенти, розгляньте можливість їх видалення або заміни, якщо це можливо (слабка рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Кандидозні ІСШ можуть розвиватися двома різними шляхами [487]. Більшість симптомних ІСШ розвиваються як висхідна інфекція, що починається в нижніх сечових шляхах, аналогічно патогенезу бактеріальних ІСШ. У пацієнтів із висхідною інфекцією можуть бути симптоми циститу або пієлонефриту. Інший шлях зараження виникає внаслідок гематогенного занесення в нирки у пацієнта з кандидемією. Ці пацієнти зазвичай не мають симптомів або ознак з боку сечовивідних шляхів, і їх лікують від кандидемії.

Діагностичні дослідження сечі часто не допомагають диференціювати колонізацію від інфекції або точно визначити місце ураження в сечовивідних шляхах [488, 489]. Наприклад, піурія у пацієнта з постійним катетером сечового міхура не може диференціювати кандидозну інфекцію від колонізації. Так само кількість колоній у сечі, особливо за наявності катетера, не може бути використана для визначення інфекції [488, 489]. Візуалізація сечовивідних шляхів за допомогою ультразвуку або комп’ютерної томографії допомагає визначити структурні аномалії, гідронефроз, абсцеси, емфізематозний пієлонефрит і утворення мікозних кульок [490-492]. Агрегація міцелію і дріжджових грибів (мікозні кульки) в сечовому міхурі або нирках призводить до обструкції та перешкоджає успішному лікуванню інфекції тільки антимікотичними препаратами [94]. Зрідка гриби Candida викликають локалізовані інфекції простати, придатків яєчок або самих яєчок [491, 493-495].

В підході до лікування кандидозних ІСШ важливі кілька основних принципів. Здатність антимікотичного препарату досягати адекватних концентрацій у сечі так само важлива, як і чутливість до антимікотиків виду, що викликав інфекцію [94]. Candida albicans, найпоширеніший збудник мікозів сечових шляхів, відносно легко піддається лікуванню, оскільки вона чутлива до флуконазолу, який досягає високих концентрацій у сечі. Навпаки, ІСШ, що викликаються стійкими до флуконазолу C. glabrata та C. krusei, можуть бути надзвичайно складними для лікування.

Флуконазол є препаратом вибору для лікування кандидозної ІСШ. В єдиному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, що проводили в пацієнтів із кандидурією, було показано, що він ефективний для усунення кандидурії [496]. Важливо зазначити, що пацієнти в цьому дослідженні були безсимптомними або мали мінімальні симптоми циститу. Флуконазол доступний у пероральній формі випуску, виділяється із сечею в активній формі та легко досягає в сечі рівня, що перевищує МІК для більшості ізолятів грибів Candida [94].

Флуцитозин демонструє хорошу активність проти багатьох видів грибів Candida, за винятком C. krusei, і виділяється в активній формі із сечею [94]. Лікування флуцитозином обмежене його токсичністю та розвитком резистентності, коли його використовують у монотерапії. AmB дезоксихолат активний проти більшості видів грибів Candida (хоча деякі ізоляти C. krusei стійкі) і досягає концентрацій у сечі, що перевищують МІК для більшості ізолятів, та навіть у низьких дозах демонструє ефективність при лікуванні кандидозних ІСШ [497]. Основними недоліками є необхідність внутрішньовенного введення та токсичність. Ліпідні препарати AmB, мабуть, не досягають концентрацій у сечі, які є адекватними для лікування ІСШ, і їх не слід використовувати [498].

Усі інші антимікотичні препарати, включно з іншими препаратами азолів та ехінокандинами, мають мінімальну екскрецію активного препарату в сечу і, як правило, неефективні при лікуванні кандидозної інфекції сечовивідних шляхів [94]. Проте є кілька повідомлень про пацієнтів, у яких використовували ехінокандини, переважно при ІСШ, викликаної резистентними до флуконазолу мікроорганізмами, а також про успіхи та невдачі лікування ними [499-502]. Інфекція, локалізована в нирці, як це відбувається з гематогенним розповсюдженням, ймовірно, може лікуватися ехінокандинами, тому що концентрації в тканинах адекватні, навіть якщо ці препарати не досягають необхідних концентрацій у сечі [499].

Іригація сечового міхура за допомогою дезоксихолату AmB вирішує кандидурію у 80-90% пацієнтів, як показано в кількох відкритих дослідженнях, але в цих дослідженнях рецидивуюча кандидурія протягом декількох тижнів була дуже поширеною [503-505]. Цей підхід корисний тільки для інфекцій сечового міхура і, як правило, не рекомендується, особливо у пацієнтів, яким не потрібен постійний катетер з будь-якої іншої причини [94, 506, 507]. Цистит, спричинений C. glabrata або C. krusei, іноді можна лікувати за допомогою іригація сечового міхура амфотерицином В і ендоскопічним видаленням будь-яких обструктивних уражень [94].

Як лікувати інфекцію Candida сечовивідних шляхів, пов’язану з мікозними кулями?

Рекомендації

112. Хірургічне втручання настійно рекомендується у дорослих (сильна рекомендація; докази низької якості).
113. Рекомендується антимікотичне лікування циститу або пієлонефриту, як зазначено вище (наполеглива рекомендація; докази низької якості).
114. Рекомендується промивання через нефростомічні трубки, якщо такі є, дезоксихолатом AmB, 25-50 мг у 200-500 мл стерильної води (наполеглива рекомендація; докази низької якості).

Резюме по доказам

Мікозні кулі є рідкісним ускладненням кандидозної інфекції сечовивідних шляхів, за винятком новонароджених, у яких утворення мікозних куль у системі збору зазвичай відбувається як прояв дисемінованого кандидозу [483]. У дорослих хірургічне або ендоскопічне видалення обструкції міцеліальною масою має вирішальне значення для успішного лікування [94, 508, 509]. У новонароджених у деяких серіях документувалося розрішення мікозних кульок тільки за допомогою протигрибкового лікування [510], але в інших випадках виявили, що було необхідне ендоскопічне видалення [511, 512]. Є окремі повідомлення про різні методи, які використовуються для видалення мікозних куль з ниркової миски. До них належать ендоскопічне видалення через черезшкірну нефростомічну трубку, локальна інфузія стрептокінази та іригація антимікотичними препаратами через нефростомічну трубку [511-513]. Мікозні кулі в сечовому міхурі та нижньому сечоводі зазвичай можуть бути видалені ендоскопічно [509].

XV. Як лікувати кандидозний вульвовагініт?

Рекомендації

115. Для лікування неускладненого кандидозного вульвовагініту рекомендуються місцеві антимікотичні препарати, жоден з яких не має переваг перед іншими (сильна рекомендація; докази високої якості).
116. Як альтернативу для лікування неускладненого кандидозного вульвовагініту рекомендується одноразова пероральна доза флуконазолу в дозі 150 мг (сильна рекомендація; докази високої якості).
117. При тяжкому гострому кандидозному вульвовагініті рекомендується флуконазол 150 мг, прийом кожні 72 години, загалом 2 або 3 дози (сильна рекомендація; докази високої якості).
118. У разі вульвовагініту, спричиненого C. glabrata, який не відповідає на пероральні азоли, альтернативним лікуванням є інтравагінальне введення борної кислоти в желатиновій капсулі по 600 мг на добу протягом 14 днів (сильна рекомендація; докази низької якості).
119. Іншим альтернативним препаратом проти C. glabrata є інтравагінальні супозиторії ністатину по 100000 одиниць на добу протягом 14 днів (сильна рекомендація; докази низької якості).
120. Третій варіант лікування інфекції C. glabrata – крем із 17% флуцитозином місцево, у монотерапії або в комбінації з 3% кремом AmB, який призначають щодня протягом 14 днів (слабка рекомендація; докази низької якості).
121. Для рецидивуючого вульвовагінального кандидозу рекомендується 10-14 днів індукційної терапії місцевим препаратом або пероральним флуконазолом, а потім флуконазолом по 150 мг на тиждень протягом 6 місяців (наполеглива рекомендація; докази високої якості).

Резюме по доказам

Вульвовагінальний кандидоз може бути класифікований як неускладнений, що трапляється приблизно в 90% випадків, або ускладнений, що становить тільки близько 10% випадків, на підставі клінічної картини, мікробіологічних даних, чинників пов’язаних з організмом пацієнта і реакції на терапію [514]. Критеріями ускладненого вульвовагінального кандидозу є: тяжке або рецидивуюче захворювання, інфекція, спричинена видами грибів, які не належать до albicans, та/або інфекція в пацієнтів із супутніми серйозними захворюваннями. Candida albicans є звичайним патогеном, але інші види Candida також можуть викликати цю інфекцію.

Діагноз вульвовагінального кандидозу зазвичай може бути поставлений клінічно, коли у жінки з’являються симптоми свербежу, подразнення, вагінальної болючості, зовнішньої дизурії та диспареунії, які часто супроводжуються зміною виділень із піхви. Ознаки включають набряк вульви, еритему, подразнення, тріщини і білі, густі, як сир, виділення з піхви. На жаль, ці симптоми й ознаки неспецифічні й можуть бути результатом різних інфекційних і неінфекційних етіологій. Перш ніж призначити емпіричну антимікотичну терапію, діагноз має бути підтверджений вологим препаратом з використанням сольового розчину і 10%-ного гідроксиду калію, щоб продемонструвати присутність дріжджів або гіф і нормальний рН (4,0-4,5). У тих, у кого результати негативні, мають бути виділені з піхви гриби Candida культуральним методом.

Є різні місцеві та пероральні системні препарати для лікування вульвовагінального кандидозу. Не існує даних, що свідчать про переваги будь-якої однієї схеми місцевої терапії над іншою [515, 516], і було показано, що пероральні та місцеві антимікотичні препарати досягають повністю еквівалентних результатів [517]. Неускладнену інфекцію можна ефективно лікувати одноразовою дозою флуконазолу або коротким курсом флуконазолу впродовж 3 днів, причому за обох курсів досягають > 90 % позитивних результатів. [517, 518]. Лікування вульвовагінального кандидозу не повинно відрізнятися на підставі статусу інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ); однакові результати лікування очікуються для ВІЛ-позитивних і ВІЛ-негативних жінок.

При ускладненому вульвовагінальному кандидозі необхідно, щоб терапія вводилася інтравагінально місцевими препаратами протягом 5-7 днів або перорально флуконазолом 150 мг кожні 72 години 3 дози [54, 514]. Більшість видів грибів Candida, за винятком C. krusei і C. glabrata, піддаються терапії пероральним флуконазолом. Candida krusei відповідає на всі антимікотичні препарати для місцевого застосування. Однак лікування вульвовагінального кандидозу, спричиненого C. glabrata, проблематичне [514, 516]. Найважливіше рішення, яке слід ухвалити, полягає в тому, чи відображає присутність C. glabrata в результатах культурального дослідження флори піхви колонізацію в пацієнта з іншим захворюванням, або ж вказує на істинну інфекцію, що потребує лікування. Терапія азолом, включаючи вориконазол, часто виявляється безуспішною [519]. Різні місцеві схеми лікування іноді виявлялися ефективними. До них відносяться борна кислота, поміщена в желатинові капсули, та інтравагінальні супозиторії ністатину [520]. У випадках, що не піддаються лікуванню, можна використовувати флуцитозин 17 % крем для місцевого застосування як окремо, так і в поєднанні з 3 % кремом AmB [520, 521]. Ці склади для місцевого застосування, а також желатинові капсули з борною кислотою повинні виготовлятися провізором для використання конкретним пацієнтом. Азолрезистентні інфекції, спричинені C. albicans, зустрічаються вкрай рідко. Проте нещодавно з’явилися дані, що підтверджують розвиток резистентності до флуконазолу та азолів, як до класу, у жінок після тривалого застосування азолу [522].

Рецидивуючий вульвовагінальний кандидоз, який визначають як ≥ 4 епізоди симптоматичної інфекції впродовж одного року, зазвичай спричиняється чутливими до азолів грибами C. albicans [514, 523]. Сприятливі фактори, такі як діабет, зустрічаються рідко. Лікування слід розпочинати з терапії для індукції ремісії місцевим препаратом або пероральним флуконазолом протягом 10-14 днів із подальшою підтримуючою схемою лікування азолом протягом щонайменше 6 місяців [523-525]. Найзручніший і такий, що добре переноситься, режим – 150 мг флуконазолу один раз на тиждень. Цей режим дає змогу контролювати симптоми у > 90 % пацієнтів [523]. Після припинення підтримуючої терапії очікувана частота рецидивів від 40 до 50 %. Якщо терапія флуконазолом неможлива, рекомендується крем клотримазолу місцево, по 200 мг двічі на тиждень, вагінальний супозиторій клотримазолу 500 мг один раз на тиждень, або інше переривчасте пероральне чи місцеве антимікотичне лікування [526, 527].

XVI. Як лікувати кандидоз ротоглотки?

Рекомендації

122. При легкому ступені захворювання рекомендується застосовувати клотримазолові пастилки по 10 мг 5 разів на добу, АБО букальну слизовоадгезивну таблетку міконазолу 50 мг, яку прикріплюють на поверхню слизової оболонки верхньої щелепи в собачій (ікловий) ямці один раз на добу впродовж 7-14 днів (сильна рекомендація; докази високої якості).
123. До альтернативних препаратів при легкому ступені захворювання належать суспензія ністатину (100000 ОД/мл) 4-6 мл 4 рази на добу, АБО по 1-2 пастилки ністатину (200000 ОД кожна) 4 рази на добу протягом 7-14 днів (сильна рекомендація; докази середньої якості).
124. При захворюваннях середнього та тяжкого ступеня рекомендується пероральний прийом флуконазолу по 100-200 мг на добу протягом 7-14 днів (сильна рекомендація; докази високої якості).
125. Для флуконазол-рефрактерного випадку захворювання рекомендується використовувати пероральний розчин ітраконазолу, по 200 мг один раз на добу, або суспензію позаконазолу, по 400 мг два рази на добу протягом 3 днів, а потім 400 мг щоденно протягом до 28 днів (сильна рекомендація; докази середньої якості).
126. Альтернативними для флуконазол-рефрактерного випадку захворювання є вориконазол, по 200 мг двічі на добу, або пероральну суспензію AmB дезоксихолату 100 мг/мл 4 рази на добу (сильна рекомендація; докази середньої якості).
127. Іншими альтернативними препаратами для рефрактерного процесу є: внутрішньовенний ехінокандін (каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг на добу; мікафунгін: 100 мг щоденно; або анідулафунгін: навантажувальна доза 200 мг, потім 100 мг на добу) АБО внутрішньовенно дезоксихолат AmB, 0,3 мг/кг на добу (слабка рекомендація; докази середньої якості).
128. Хронічна супресивна терапія зазвичай не потрібна. За необхідності для пацієнтів із рецидивуючою інфекцією рекомендується флуконазол по 100 мг 3 рази на тиждень (сильна рекомендація; докази високої якості).
129. Для ВІЛ-інфікованих пацієнтів настійно рекомендується антиретровірусна терапія для зниження частоти рецидивуючих інфекцій (сильна рекомендація; докази високої якості).
130. При кандидозі, пов’язаному зі знімними зубними протезами, рекомендується дезінфекція протеза на додаток до антимікотичної терапії (сильна рекомендація; докази середньої якості).

Резюме по доказам

Кандидози ротоглотки та стравоходу виникають у зв’язку з ВІЛ-інфекцією, діабетом, лейкемією та іншими злоякісними новоутвореннями, застосуванням стероїдів, променевою терапією, антимікробною терапією та використанням зубних протезів [528, 529], і їхнє виникнення визнають показником імунної дисфункції. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів кандидоз ротоглотки найчастіше спостерігається у пацієнтів із кількістю CD4 < 200 клітин/мкл [528-530]. Поява ефективної антиретровірусної терапії призвела до різкого зниження поширеності кандидозу ротоглотки і помітного зниження випадків рефрактерної хвороби [531].

Резистентність до флуконазолу або до кількох азолів є переважно наслідком повторного та тривалого застосування флуконазолу або інших азолів [530-533]. Переважно у пацієнтів із вираженою імуносупресією та низьким рівнем CD4 було описано резистентність до C. albicans, а також поступову появу не-albicans видів Candida, зокрема C. glabrata, як причину рефрактерного кандидозу слизової оболонки [532, 533].

У більшості випадків кандидоз ротоглотки викликаний C. albicans, або як моноінфекція, або у складі змішаних інфекцій. Описано симптомні інфекції, спричинені тільки C. glabrata, C. dubliniensis і C. krusei [532-534]. Було проведено багато рандомізованих проспективних досліджень кандидозу ротоглотки за участю хворих на СНІД та онкологічних пацієнтів. Більшість пацієнтів спочатку відповідатимуть на місцеву терапію [532, 535, 536]. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів рецидиви симптомів виникають раніше і частіше за місцевої терапії, ніж за використання флуконазолу [535]. У багатоцентровому рандомізованому дослідженні у ВІЛ-інфікованих букальні слизовоадгезивні таблетки міконазолу 50 мг, які прикріплюють на поверхню слизової оболонки верхньої щелепи у собачій (ікловий) ямці, були настільки ж ефективними, як пастилки клотримазолу, по 10 мг, які застосовують 5 разів на добу [537].

Таблетки флуконазолу та розчин ітраконазолу перевершують капсули кетоконазолу та ітраконазолу [538-540]. Місцеві ефекти пероральних розчинів можуть бути так само важливі, як і системні ефекти. Суспензія позаконазолу також ефективна, як флуконазол, у пацієнтів зі СНІДом [541]. Позаконазол, таблетки по 100 мг зі сповільненим вивільненням, які приймають по 300 мг на добу як одну дозу, схвалені FDA для профілактики мікозів у пацієнтів з високим ризиком. Таблетки забезпечують стабільну біодоступність (приблизно 55%), дозування один раз на добу та комфортніші через меншу потребу в їжі для абсорбції. Ця лікарська форма недостатньо досліджена при кандидозі слизових, але при подальшому вивченні можливо замінить пероральну суспензію для цих показань. Рецидивуючі інфекції зазвичай виникають у пацієнтів з постійною імуносупресією, особливо у пацієнтів зі СНІДом і низькою кількістю клітин CD4 (< 50 клітин/мкл) [530-533]. Було продемонстровано, що тривала супресивна терапія флуконазолом ефективна в профілактиці кандидозу ротоглотки [53, 542, 543]. У великому багатоцентровому дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів тривалу супресивну терапію флуконазолом порівнювали з епізодичним застосуванням флуконазолу при виникненні симптомів захворювання. Безперервна супресивна терапія знижувала частоту рецидивів ефективніше, ніж переривчаста терапія, але була пов’язана з підвищеною резистентністю in vitro. Частота рефрактерного захворювання була однаковою для обох груп [53]. Пероральний прийом AmB дезоксихолату, розчину ністатину та ітраконазолу менш ефективний, ніж флуконазол, у профілактиці кандидозу ротоглотки [544, 545].

Флуконазол-рефрактерні інфекції слід лікувати спочатку розчином ітраконазолу; від 64 до 80 % пацієнтів відповідають на цю терапію [546, 547]. Суспензія позаконазолу ефективна приблизно у 75 % пацієнтів із рефрактерним кандидозом ротоглотки або стравоходу [548], а вориконазол також ефективний при рефрактерних до флуконазолу інфекціях [549]. Було показано, що внутрішньовенний каспофунгін, мікафунгін і анідулафунгін є ефективною альтернативою препаратам азолів при рефрактерному кандидозі [24,87,88, 550]. Пероральний або внутрішньовенний AmB дезоксихолат також ефективний у деяких пацієнтів; однак лікарську форму для перорального прийому повинен скласти провізор [551]. Імуномодуляцію з гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором або γ-інтерфероном іноді використовували як додаткову терапію для лікування рефрактерного кандидозу ротової порожнини і стравоходу [552, 553].

Серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують ефективну антиретровірусну терапію, спостерігається зниження частоти носійства грибів Candida в ротовій порожнині та зниження частоти симптомного кандидозу ротоглотки [554]. Таким чином, антиретровірусна терапія, коли це можливо, повинна використовуватися для ВІЛ-інфікованих пацієнтів з кандидозом ротоглотки або стравоходу.

Хронічний слизово-шкірний кандидоз є рідкісним станом, що характеризується хронічним, постійним оніхомікозом та/або слизово-шкірними ураженнями, спричиненими видами Candida. Деякі пацієнти мають синдром тимоми або аутоімунної поліендокринопатії 1 типу [555]. У цих пацієнтів як стартову терапію кандидозу слід використовувати флуконазол. Відповідь на антимікотичну терапію може бути відтермінована через велике ураження шкіри або нігтів. Через притаманний таким пацієнтам імунодефіцит більшості потрібна тривала супресивна антимікотична терапія, і в них часто розвиваються азолорефрактерні інфекції [556]. Пацієнти з рефрактерними до флуконазолу кандидозами повинні лікуватися так само, як і пацієнти зі СНІДом, у яких розвинулися інфекції, рефрактерні до азолу [528].

XVII. Як лікувати кандидоз стравоходу?

Рекомендації

131. Завжди необхідна системна антимікотична терапія. Перед проведенням ендоскопічного обстеження доцільно провести антимікотичну терапію з діагностичною метою (сильна рекомендація; докази високої якості).
132. Рекомендується пероральний флуконазол, 200-400 мг (3-6 мг/кг) на добу, протягом 14-21-го дня (сильна рекомендація; докази високої якості).
133. Для пацієнтів, які не переносять пероральну терапію, застосовують внутрішньовенний флуконазол, 400 мг (6 мг/кг) на добу, АБО ехінокандин (мікафунгін: 150 мг на добу; каспофунгін: 70 мг, потім 50 мг на добу або анідулафунгін: 200 мг на добу) (сильна рекомендація; докази високої якості).
134. Менш кращою альтернативою для тих, хто не може переносити пероральну терапію, є AmB дезоксихолат, 0,3-0,7 мг/кг на добу (сильна рекомендація; докази середньої якості).
135. Як тільки пацієнт зможе переносити пероральний прийом, необхідно розглянути можливість переходу на терапію пероральним флуконазолом по 200-400 мг (3-6 мг/кг) на добу (сильна рекомендація; докази середньої якості).
136. У рефрактерних до флуконазолу випадках захворювання рекомендується використовувати пероральний розчин ітраконазолу, 200 мг на добу, або вориконазол, по 200 мг (3 мг/кг) двічі на добу, внутрішньовенно або перорально, протягом 14-21 дня (наполеглива рекомендація; докази високої якості).
137. Альтернативними для флуконазол-рефрактерного випадку захворювання є ехінокандин (мікафунгін: 150 мг на добу; каспофунгін: навантажувальна доза 70 мг, потім 50 мг на добу; або анідулафунгін: 200 мг на добу) впродовж 14-21 дня, або AmB дезоксихолат, 0,3-0,7 мг/кг на добу впродовж 21 дня (сильна рекомендація; високоякісні дані).
138. Суспензія позаконазолу по 400 мг двічі на добу або таблетки з пролонгованим вивільненням по 300 мг один раз на добу можна розглядати, якщо випадок захворювання, рефрактерний до флуконазолу (слабка рекомендація; докази низької якості).
139. Для пацієнтів з рецидивуючим езофагітом рекомендується хронічна супресивна терапія флуконазолом по 100-200 мг 3 рази на тиждень (сильна рекомендація; докази високої якості).
140. Для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією настійно рекомендується антиретровірусна терапія для зниження частоти рецидивуючих інфекцій (сильна рекомендація; докази високої якості).

Резюме по доказам

Кандидоз стравоходу зазвичай зустрічається за нижчого рівня CD4, ніж ураження ротоглотки [528-530]. Поява ефективної антиретровірусної терапії призвела до різкого зниження поширеності кандидозу стравоходу і значного зниження випадків рефрактерного захворювання [531]. Більшість випадків кандидозу стравоходу спричинені C. albicans. Однак були описані симптомні інфекції, спричинені C. glabrata, C. dubliniensis і C. krusei [534].

Наявність кандидозу ротоглотки та дисфагії або болю при ковтанні у хворого з ослабленим імунітетом часто є предиктором кандидозу стравоходу, хоча кандидоз стравоходу може проявлятися як біль при ковтанні без супутнього кандидозу ротоглотки. Пробна терапія з флуконазолом для пацієнтів із ймовірним кандидозом стравоходу є економічно ефективною альтернативою ендоскопічному дослідженню. Загалом, у більшості пацієнтів з кандидозом стравоходу поліпшення або зникнення їхніх симптомів буде протягом 7 днів від початку антимікотичної терапії [557].

Флуконазол перевершує кетоконазол, капсули ітраконазолу і флуцитозин, і порівнянний з розчином ітраконазолу для лікування кандидозу стравоходу [558, 559]; до 80% пацієнтів з флуконазол-рефрактерними інфекціями піддаються терапії розчином ітраконазолу [547]. Вориконазол так само ефективний, як і флуконазол, і продемонстрував ефективність у лікуванні кандидозу слизової оболонки, рефрактерного до флуконазолу, [63, 549].

Ехінокандини так само ефективні, як і флуконазол, але асоційовані з вищою частотою рецидивів, ніж ті, що спостерігаються при прийомі флуконазолу [24, 87, 88, 550]. Таким чином, при ураженні стравоходу для зменшення рецидивів рекомендується використовувати більш високі дози ехінокандинів, ніж при кандидемії. Більш високі дози були вивчені для мікафунгіну [560]. Флуконазол-рефрактерні випадки захворювання піддаються терапії на каспофунгіні, і, цілком імовірно, що мікафунгін і анідулафунгін так само ефективні, як каспофунгін. У пацієнтів із прогресуючим СНІДом часто трапляються рецидивуючі інфекції, і тривала супресивна терапія флуконазолом ефективна для зниження частоти рецидивів [53]. Використання ефективної антиретровірусної терапії різко знизило захворюваність на кандидоз стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Нотатки

Подяка. Група експертів висловлює подяку за вдумливі огляди більш ранньої версії Анні Торнер і Пранатарті Чандрасекара; і Девіду ван Дуїну як представнику Комітету зі стандартів і практики IDSA (SPGC). Група також високо цінує роботу Чарльза Б. Вессела і Мішеля Кляйна Федишина з Бібліотечної системи наук про здоров’я Університету Піттсбурга з розроблення та проведення систематичних пошуків літератури для цього посібника.

Фінансова підтримка. Підтримка цього посібника була надана Американським товариством з інфекційних хвороб.

Потенційні конфлікти інтересів. Наступний список є відображенням того, що було повідомлено IDSA. Щоб забезпечити повну прозорість, IDSA вимагає повного розкриття всіх взаємовідносин, незалежно від їхньої відповідності темі керівництва. Оцінка таких взаємовідносин, як потенційний конфлікт інтересів (ПКІ), визначається процесом перевірки, що включає оцінку з боку голови SPGC, представника SPGC у групі з розвитку та представника Ради директорів у SPGC і, за необхідності, Спеціальної групи Ради з конфліктів інтересів. Ця оцінка розкритих стосунків для можливих ПКІ буде заснована на відносній вазі фінансових стосунків (тобто грошової суми) і релевантності стосунків (тобто ступені, в якій асоціація може розумно інтерпретувати незалежного спостерігача як пов’язаного з темою або рекомендацією розгляду). Читач цього посібника повинен пам’ятати про це під час перегляду списку розкриттів. Щодо діяльності поза межами представленої роботи, PGP працював консультантом у Merck, Astellas (у минулому), Gilead, T2 Biosystems, Scynexis, Viamet, IMMY Diagnostics і Pfizer (у минулому) та отримував дослідницькі гранти від T2 Biosystems, Gilead, Merck, Astellas, Scynexis і IMMY. Для діяльності поза межами представленої роботи С. А. К. отримав дослідницькі гранти від VA Cooperative Studies, Merck, Центрів з контролю та профілактики захворювань (CDC) і Національного інституту з проблем старіння (усі в минулому), а також отримував роялті від UpToDate. Для діяльності поза межами представленої роботи DA працював консультантом у Merck, Astellas, Pfizer, Seachaid, Mayne, Roche, Theravance, Viamet і Scynexis та отримав дослідницькі гранти від Merck, Pfizer, MSG, Actellion, Theravance, Scynexis, і Астеллас. Для діяльності за межами представленої роботи, C. J. C. консультувався для Merck, і отримав дослідницькі гранти від Pfizer, Merck, Astellas, CSL Behring і T2 Diagnostics. Для діяльності за межами представленої роботи KAM отримав дослідницькі гранти від Pfizer, Astellas, Merck і Національних інститутів охорони здоров’я (NIH) і працював консультантом в Astellas, Chimerix, Cidara, Genentech, Merck, Revolution Medicines і Theravance. У неї є ліцензований патент на MycoMed Technologies. Для діяльності поза межами представленої роботи, Л. О.-З. працював консультантом у Viracor (у минулому), Novadigm (у минулому), Pfizer (у минулому), Astellas, Cidara, Scynexis і Merck та отримав дослідницькі гранти від Merck (у минулому), Astellas, Pfizer (у минулому), Im-munetics Associates з Кейп-Код (у минулому) та T2 Biosystems, а також був у бюро доповідачів щодо Merck та Pfizer. Для діяльності за межами представленої роботи, А. С. Р. отримав дослідницькі гранти від Merck і T2 Biosystems, а також роялті від UpToDate. Що стосується діяльності за межами представленої роботи, JAV працював консультантом в Astellas, Forest, працював у бюро рекламних спікерів для Astellas, Pfizer, Forest та Astra Zeneca та отримав дослідницькі гранти від Astellas, Pfizer, Merck, MSG, T2 Bio-systems та NIH/Національний інститут стоматологічних та черепно-лицевих досліджень. Для роботи поза межами представленої роботи, TJW працював консультантом в Astellas, Drais (у минулому), Novartis, Pfizer, Methylgene, SigmaTau, Merck, ContraFect Trius, і отримав дослідницькі гранти від SOS Kids Foundation, Фонду сім’ї Шарпа, Astellas Cubist, Theravance, Medicines Company, Actavis, Pfizer, Merck, Novartis, ContraFect і The Schueler Foundation. Щодо діяльності за межами представленої роботи, TEZ працював консультантом для Astellas, Pfizer, Merck і Cubist (усі у минулому) та отримував дослідницькі гранти від Merck (у минулому), Cubist (у минулому), Агентства досліджень і якості охорони здоров’я, CDC, NIH і Фонду Трешера. Усі інші автори повідомляють про відсутність потенційних конфліктів. Усі автори подали форму ICMJE для розкриття інформації про потенційні конфлікти інтересів. Конфлікти, які редактори вважають такими, що стосуються змісту рукопису, були розкриті.