Як ми використовували антимікробні засоби, до чого це призвело, де ми є зараз і куди прямуємо?

В першій частині ми розглянемо розвиток резистентної, переважно грамнегативної флори, поточний стан та шлях її подальшого прогресування.

Цей пост у дуже стислому вигляді пояснює механізми, за рахунок яких використання антимікробних засобів в наших стаціонарах призвело до того рівня антибіотикорезистентності грамнегативної флори, який ми маємо на даний час в Україні.

Коротко розглянуті підходи до використання антибіотиків, які викликали популяційні зміни мікрофлори. Ці зміни мають однаковий вектор спрямованості, але значно виразніші серед внутрішньолікарняної флори у стаціонарах.

Відразу слід наголосити, що нераціональне використання антибіотиків призводило до селекції резистентних штамів та/або створювало нові види резистентності, але це не єдина причина виникнення тої ситуації, яку ми маємо зараз. Ефект нераціонального використання антибіотиків був багаторазово посилений зниженням якості інфекційного контролю, нехтуванням правил асептики та антисептики, сортування хворих, невиконанням заходів з ізоляції хворих хірургічними інфекціями, недостатністю персоналу. Всі ці порушення допомагали швидкому розповсюдженю резистентних штамів.

Тепер, звернемося до того, як саме підхід до використання антимікробних засобів впливає на резистентність грамнегативної флори.

Перший етап

Запускає цей процес широке використання цефалоспоринів третього покоління та фторхінолонів (в тому числі захищених), в першу чергу у хірургічних стаціонарах, ВРІТ та у амбулаторній практиці.

В результаті широкого використання цефалоспоринів третього покоління (ЦЕФ3) відбувається селекція штамів ентеробактерій, що продукують БЛРС (бета-лактамази розширеного спектру) та AmpC бета-лактамази. Ці ферменти руйнують усі цефалоспорини 1-3 поколінь і часто роблять клінічно неефективними цефепім, захищені цефалоспорини та пеніциліни, включаючи піперацилін/тазобактам.

Водночас широке використання фторхінолонів призводить до селекції штамів, резистентних до них. Часто гени резистентності до фторхінолонів (ФХ) та гени, що зумовлюють продукцію БЛРС, знаходяться на одних і тих же плазмідах, відповідно, навіть окреме використання як ЦЕФ3 так і ФХ призводить до селекції та накопичення штамів, які резистентні до обох груп антимікробних препаратів.

Другий етап

Після кількох років (5-10 років) широкого використання ЦЕФ3 та ФХ клініцисти помічають, що при інфекціях, при яких раніше непогану активність мали ЦЕФ3 та ФХ, ефективні лише карбапенеми. На цьому етапі починається широке застосування карбапенемів.

Або намагаються використовувати комбінації амікацину з цефалоспоринами чи ФХ, з метою здешевлення лікування. Таким чином, вже на цьому етапі ми починаємо втрачати можливості аміноглікозидів, які повинні бути резервом для комбінованого лікування стійких інфекцій.

Повернемось до того, що клініцисти емпірично бачать високу активність карбапенемів. У випадку грамнегативної інфекції логічним було б в якості основного карбапенему використовувати ертапенем, якщо мікробіологічно не виявлено неферментуючої Гр- флори (синьогнійної палички або ацінетобактеру). Ертапенем неактивний і не селектує резистентність серед неферментуючої Гр- флори.

Але через відсутність належної мікробіологічної діагностики та розуміння епідеміологічного механізму, коли приймається рішення про використання карбапенемів, то в більшості випадків застосовують меропенем. Широке використання меропенему призвело до розвитку карбапенемрезистентності, селекції карбапенемрезистентних штамів, як серед неферментуючої флори, так і серед ентеробактерій.

Третій етап

У відділеннях в якості госпітальної флори почали домінувати клебсієла з екстремальним рівнем резистентності, ацінетобактер та синьогнійна паличка.

Наслідком стало широке застосування препаратів останнього резерву – колістину, тайгецикліну, фосфоміцину та їх комбінацій. Тому вже в минулому році почався наступний, четвертий, етап прогресування резистентності.

Ми зараз на цьому етапі. Цей етап дуже пришвидшився за останній рік через велику кількість важких поранених.

Четвертий етап

На цьому наступному етапі збудники видів Klebsiella spp., P. aeruginosae, Acinetobacter spp. та E. coli із екстремальною резистентністю нікуди не зникнуть. Скоріш за все, вони тривалий час будуть основними серед грамнегативної флори. Але ще більше підвищиться рівень їх резистентності та все частіше будуть зустрічатися панрезистентні штами.

Також зростає і надалі зростатиме частота внутрішньолікарняних інфекцій, викликаних грамнегативними збудниками з родів PPM — Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. Причина цього доволі проста і зрозуміла. В стаціонарах одночасно знаходиться велика кількість важких поранених, які проходять тривалий курс лікування і довго отримують колістин і тайгециклін через карбапенемрезистентні збудники.

Тому, через надзвичайно інтенсивне використання колістину та тайгецикліну, неактивних проти збудників групи PPM, в стаціонарах відбувається зміна мікрофлори в екологічних нішах. Частина штамів, чутливих до колістіну (Klebsiella spp., P. aeruginosae, Acinetobacter spp. та E. coli), в деяких стаціонарах не встигають виробити резистентність до колістину і зникають. В результаті їх місце в екологічній ніші займають природньорезистентні до колістіну Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. та Serratia spp. Також цей процес посилюється одночасним застосуванням комбінацій колістину і тайгецикліну, оскільки Proteus spp., Providencia spp. та Morganella spp. також часто є природньорезистентні і до тайгецикліну. Проблема в тому, що збудники групи РРM, які є природньорезистентними до колістину і тайгецикліну, можуть бути, і обов’язково стануть, резистентними не тільки до цефалоспорринів та фторхінолонів, а й до карбапенемів. Спеціальних досліджень не проводили, але виходячи зі спілкування з працівниками деяких мікробіологічних лабораторій збудники групи РРM вже складають кілька відсотків серед усіх грамнегативних збудників в деяких стаціонарах і частота зростає. Виходячи з наявного арсеналу антимікробних засобів лікувати інфекції, викликані карбапенемрезистентними Proteus spp., Providencia spp. та Morganella spp., буде майже нічим, тому значну кількість випадків доведеться рзглядати індивідуально за участю інфекціоніста, що спеціалізується на госпітальних інфекціях, та клінічного фармаколога.

Тобто по грамнегативній флорі ми швидко рухаємось до ситуації, коли серед карбапенемрезистентних Klebsiella spp. P. aeruginosae, Acinetobacter spp.та E. coli буде наростати колістин-резистентність, серед Klebsiella spp. та E. coli зростатиме ще й тайгециклінрезистентність, а на додачу до цього 7-10 % збудників будуть Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. та Serratia spp. А вони відрізняются природньою резистентністю до колістину та в більшості випадків до тайгециліну, а також отримають набуту карбапенемрезистентість.

Але і це ще не все

При клінічній неефективності резервних колістину та тайгецикліну багато лікарів не проводять мікробіологічне дослідження (або не мають змоги його провести) і розцінюють це як можливу наявність резистентної грампозитивної флори, тому додають ванкоміцин або лінезолід, причому лінезолід набагато частіше. Дуже часто ще на етапі лікування цефалоспоринами чи карбапенемами, “про всяк випадок” теж додають лінезолід, а також флуконазол. Відповідно одночасно з описаними змінами в грамнегативній флорі йде селекція ванкоміцинрезистентних і тайгециклінрезистентних стафілококів та ентерококів, а також лінезолідрезистентних і тайгециклінрезистентних ентерококів.

Серед грибів домінуючими залишаються кандидози, але через широке невиправдане профілактичне застосування флуконазолу C. albicans витісняється іншими видами грибів роду Candida. Відносно не-albicans видів Candida досить ефективними поки що є парентеральні ехінокандини та амфотерицин. Але лише ехінокандини мають добрий профіль безпечності, при цьому вони мають шалену вартість.

Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases). 

Залишити коментар