Вибір препаратів проти карбапенемрезистентної Pseudomonas aeruginosa є обмеженим або дуже обмеженим. З практичної точки зору можна виділити 2 групи фенотипів.
Перша група фенотипів — це коли при карбапенемрезистентності залишається чутливість до інших бета-лактамів або бета-лактамів у комбінації із інгібіторами бета-лактамаз. При карбапенемрезистентності у Pseudomonas aeruginosa може зберігатись чутливість до підвищеної експозиції піперациліну, піперацилін/тазобактаму, азтреонаму, рідше до цефтазидиму, цефепіму. Може зберігатись чутливість до цефтолозан/тазобактаму, цефтазидим/авібактаму.
Друга група фенотипів — висока резистентність, відсутня чутливість до жодного бета-лактаму. Чутливість може бути до якось аміноглікозиду та колістину та нерідко залишається чутливість лише до колістину, а також можна зустріти і панрезистентні ізоляти.
Розглядаючи питання про те, до яких препаратів залишається чутливість у карбапенемрезистентної Pseudomonas aeruginosa, треба спочатку розглянути критерії, згідно яких той чи інший ізолят відносять до чутливих, чутливих до підвищеної експозиції або резистентних.
Стисло розберемо особливості критеріїв EUCAST, щодо визначення чутливості Pseudomonas aeruginosa до антимікробних препаратів.
Критерії EUCAST, щодо визначення чутливості Pseudomonas aeruginosa до антимікробних препаратів, сформовані таким чином, що до цефтазидиму, цефепіму, піперацилін/тазобактаму, тікарцилін/клавуланату, ципрофлоксацину, левофлоксацину, іміпенему, доріпенему, азтреонаму Pseudomonas aeruginosa не може потрапити в категорію “S”, тобто чутлива. Відносно вищеназваних препаратів Pseudomonas aeruginosa може бути або “I”, тобто чутлива до підвищеної експозиції, або “R”, тобто резистентна.
Це має важливі практичні наслідки. При лікуванні ізолятів, які відносяться до категорії “чутливі до підвищеної експозиції” відносно будь якого з вищеназваних антибіотиків, потрібно використовувати максимальні дози препаратів, рекомендовані в інструкції, в тому числі, якщо антибіотики комбінують.
Якщо лабораторія у бланку результатів мікробіологічного дослідження позначає конкретний ізолят як “S” для вищеназваних антибіотиків, то скоріше за все, це стереотипна дія. Не дивлячись на такий результат для вищеназваних антибіотиків, Pseudomonas aeruginosa варто розглядати як “чутливу до підвищеної експозиції”.
Далі розберемо типові ситуації по чутливості і вибору препаратів. Всі вищенаведені фенотипи я зустрічав на практиці і використовував відповідні препарати досить широко, окрім цефтолозан/тазобактаму.
Вибір препаратів проти карбапенемрезистентної Pseudomonas aeruginosa залежить від результатів мікробіологічного дослідження та стану пацієнта. Дози наводяться для пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Варіант перший — ізолят відноситься до категорії “І” (чутливий до підвищеної експозиції) відносно цефтазидиму. Для Pseudomonas aeruginosa таке можливо, хоча зустрічається нечасто. У імунокомпетентних пацієнтів, без тяжкої коморбідності з інфекціями, що не є важкими, цефтазидим у дозі 6 г/доба є препаратом вибору. Якщо інфекція середньої важкості, то вже бажано використовувати тривалі або постійні інфузії цефтазидиму. Взагалі, при чутливості до підвищеної експозиції цефтазидиму, він є препаратом вибору для лікування інфекцій, викликаних Pseudomonas aeruginosa як карбапенемчутливих так і карбапенемрезистентних. Хоча, для інфекцій у тяжких пацієнтів, особливо в септичному шоці, а також у імуносупресивних пацієнтів чи пацієнтів із важкими коморбідностями, його обов’язково необхідно комбінувати з іншими препаратами, бажано з іншими бета-лактамами або аміноглікозидами.
Варіант другий — ізолят резистентний не тільки до карбапенемів, а й до цефтазидиму, резистентний до цефтолозан/тазобактаму, цефтазидим/авібактаму, але відноситься до категорії “І” (чутливий до підвищеної експозиції) одночасно відносно піперацилін/тазобактаму та азтреонаму.
В цьому випадку для легких інфекцій можна розглядати монотерапію піперацилін/тазобактам в дозі 4,5 г кожні 6 годин, а для середньої важкості і важких гемодинамічно стабільних пацієнтів потрібно використати комбіновану терапію піперацилін/тазобактам 4,5 г кожні 6 годин + азтреонам 1 г кожні 4 години. Бажано, хоча б в перші дні, проводити постійну інфузію за допомогою перфузора. Перед початком постійної інфузії вводять першу дозу однократно короткою інфузією протягом 30 хв, а потім, не пізніше ніж через годину, підключають постійну інфузію. Таким чином, в першу добу використовують на 1 дозу більше.
Для критичних пацієнтів до стабілізації стану можна розглянути комбінацію з трьох препаратів (+ аміноглікозид чи колістин, якщо чутливі).
Варіант третій — карбапенемрезистентна Pseudomonas aeruginosa резистентна до цефтазидиму, але чутлива до цефтолозан/тазобактаму та чутлива до підвищеної експозиції піперацилін/тазобактаму, азтреонаму. При наявності цефтолозан/тазобактаму терапію проводять ним. Взагалі, при резистентності Pseudomonas aeruginosa до цефтазидиму (безвідносно чутливості до карбапенемів), слід надавати пріоритет цефтолозан/тазобактаму перед карбапенемами, з метою їх збереження.
Варіант четвертий — карбапенемрезистентна Pseudomonas aeruginosa зберігає чутливість до цефтазидим/авібактаму та підвищеної експозиції азтреонаму, але при цьому резистентна до цефтазидиму, піперацилін/тазобактаму.
В цьому випадку для легких інфекцій можна розглядати монотерапію азтреонамом в дозі 2 г кожні 6-8 годин або цефтазидим/авібактамом в дозі 2,5 г кожні 8 годин.
Для середньої важкості оптимальною є монотерапія цефтазидим/авібактамом 2,5 г кожні 8 годин (тривалість інфузії 2 години). При відсутності цефтазидим/авібактаму проти цього фенотипу у пацієнтів середньої важкості можна використати азтреонам 2 г кожні 6 годин шляхом постійної інфузії. Перед початком постійної інфузії вводять дозу 2 г однократно короткою інфузією протягом 30 хв, а потім, не пізніше ніж через годину, підключають постійну інфузію. Таким чином, в першу добу використовують на 1 дозу більше — 10 г азтреонаму.
У важких гемодинамічно стабільних пацієнтів обов’язкова комбінована терапія. Можна використати цефтазидим/авібактам + азтреонам (ще раз звертаю увагу, на відміну від терапії клебсієли, в терапії карбапенемрезистентної Pseudomonas aeruginosa комбінацію цефтазидим/авібактам + азтреонам використовують при чутливості до обох препаратів!).
У важких гемодинамічно нестабільних пацієнтів (септичний шок) теж обов’язкова комбінована терапія, причому до комбінації цефтазидим/авібактам + азтреонам слід додавати аміноглікозид (при чутливості) або до цефтазидим/авібактаму слід додати колістин в максимальних дозах.
Нескладно помітити, що чотири описані варіанти відносяться до першої групи фенотипів карбапенемрезистентної Pseudomonas aeruginosa.
Варіант п’ятий — карбапенемрезистентна Pseudomonas aeruginosa немає чутливості до жодного з бета-лактамів. Залишається чутливість до колістину та якогось із аміноглікозидів (або декількох аміноглікозидів). Варіанти фактично обмежені цими препаратами. Проводять комбіновану терапію поліміксин В + аміноглікозид (колістин + аміноглікозид при інфекції сечових шляхів). При чутливості одночасно до тобраміцину та амікацину перевага надається тобраміцину.
Для важких пацієнтів, особливо у септичному шоці, бажано визначати МІК меропенему, іміпенему, азтреонаму, піперацилін/тазобактаму, цефтазидиму. Якщо МІК якогось із цих препаратів лише на 1-2 розведення вище, ніж критерії резистентності, то для даного препарату потрібно розрахувати вірогідність досягнення потрібної концентрації при його застосуванні офф-лейбл в дозах, що суттєво перевищують рекомендовані в інструкції.
Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).