Як і для всіх бета-лактамів, амоксицилін для ерадикації збудника повинен утримуватись в осередку інфекції вище певного рівня та певний час.
Період напівелімінації амоксициліну короткий, трохи більше 1 години, відповідно, концентрація амоксициліну в крові та в тканинах буде швидко знижуватись. Тому, не дивлячись на те, що МІК для мікроорганізмів, на які діє амоксицилін, є набагато нижчими, ніж максимальні концентрації, які створює амоксицилін, для утримання його концентрації на належному рівні не менше 40 % часу між дозами потрібно або нечасто вводити дуже великі дози, або більш часто невеликі дози.
В минулому, коли в середньому в популяції МІК збудників були досить низькими, склався підхід до прийому амоксициліну кожні 12 годин, або максимум кожні 8 годин.
Менш часте дозування покращує комплаєнтність хворих, економічно вигідніше, дозволяє краще конкурувати з групами препаратів, які мають довші періоди напівелімінації, і тому позитивно сприймається як пацієнтами, так і лікарями, а також підтримується виробниками.
Але насправді менш часте дозування пеніцилінів досягається за рахунок суттєвого підвищення добової дози. Це створює додаткові ризики побічних ефектів. З урахуванням розповсюдженої проблеми зменшення чутливості і підвищення МІК це ще й додатковий ризик розвитку резистентності.
Такого самого ефекту стосовно ерадикації можна досягти і при менших разових дозах, призначених більш часто, інколи це призводить і до зменшення загальної добової дози. При цьому, більш частий прийом амоксициліну безпечніший, зменшує вплив міжіндивідуальної варіабельності фармакокінетики на досягнення потрібних концентрацій і навіть більш економічно вигідний. Хоча, звісно, менш зручний. В цілому можна сказати, що режим прийому амоксициліну кожні 12 годин потрібно використовувати лише у випадку хворих з високою некомплаєнтністю та при дуже чутливих збудниках. Прийом амоксициліну кожні 8 годин більш прийнятний, а прийом кожні 3-4 години є не дуже зручним. Тому оптимальним можна вважати режим прийому кожні 6 годин.
Розглянемо різницю між прийомом однієї і тієї ж добової дози в різних режимах на прикладі використання добової дози 3 грами при пневмонії, що є адекватною дозою у дорослих для лікування негоспітальної пневмонії.
Резюме: режим перорального прийому амоксіциліну в дозі 750 мг кожні 6 годин має переваги по ефективності перед більш популярним традиційним режимом прийому 1,0 г кожні 8 годин, при цьому не перевищує традиційний режим по побічним ефектам.
Обгрунтування переваг дозування амоксіциліну ПО 750 мг кожні 6 годин
- Ефективність бета-лактамів та амоксіциліну залежить не від максимальних концентрацій, а від часу, протягом якого концентрація в місці інфекції утримується вище МІК (або в 2-4 рази вище МІК). Вимірюється це зазвичай в процентах від тривалості міждозового інтервалу, протягом якого концентрація вільної фракції препарату перевищує МІК. Для амоксіциліну це повинно бути не менше 40 % часу між дозами (57), (68), (69), (70).
- Всмоктування амоксіциліну є насичуваним процесом, тому з підвищенням дози концентрації не будуть підвищуватись пропорційно. Згідно з джерелом (79), де автори посилаються на дослідження de Velde, F et al., збільшення разової дози вище 750 мг не надає суттєвих переваг.
В фундаментальному дослідженні (57) de Velde, F. (Dosing Optimization of Beta-Lactam Antibiotics using Parametric and Nonparametric Population Pharmacokinetic Models. Erasmus University Rotterdam, 2020, October 14) прораховані різні варіанти дозування амоксіциліну з точки зору визначення того, при якій МІК для збудника та у якого процента пацієнтів який режим перорального дозування амоксіциліну дає досягнення цільових PK-PD показників.
Мінімально необхідними цільовими PK-PD показниками для пневмонії у пацієнтів із неважким станом можна прийняти 40% fT > MIC (57).
Критерієм резистентності пневмококу до перорального амоксіциліну згідно EUCAST 12.0 є МІК > 1 мкг/мл, оскільки в якості режиму підвищеного дозування розглядається 750-1000 мг кожні 8 годин. Хоча критерієм резистентності H. influenzae є МІК > 2 мкг/мл, тобто штами із МІК = 2 вже у відповіді із лабораторії будуть позначатись як чутливі. При пероральному прийомі амоксіциліну досягнути таких концентрацій в легенях складно і, що більш важливо, важко утримувати їх достатній час.
Всі подальші розрахунки стосуються пацієнтів із нормальною функцією нирок.
При дозуванні амоксіциліну по 750 мг кожні 6 годин для збудників із МІК амоксіциліну ≤ 2 мкг/мл досягнути цільового показника 40 % fT > MIC в крові можна буде приблизно у 97 % пацієнтів . Також цей режим дозування приблизно у 25 % пацієнтів дає можливість досягти цільового показника 40 % fT > MIC в крові навіть при МІК амоксіциліну ≤ 4 мкг/мл.
В той же час традиційне рекомендоване в протоколах дозування амоксіциліну 1,0 г кожні 8 годин, наприклад (77), дозволяє досягти цільових показників 40 % fT > MIC в крові проти збудників з МІК амоксіциліну ≤ 2 мкг/мл лише у 82 % пацієнтів, а при МІК ≤ 4 мкг/мл цільових параметрів у крові досягнуть лише 8-10 % пацієнтів.
Але збудник локалізується переважно в рідині епітеліальної устілки легень. Тому важлива легенева фармакокінетика амоксіциліну.
Дані по досягненню концентрації та час її утримання в крові є достатньо показовими для порівняння режимів дозування і дозволяють спрогнозувати, що при більшій вірогідності досягнення цільових параметрів ефективності в крові буде більша вірогідність досягнення і цільових параметрів в рідині епітеліальної устілки легень, де власне і локалізується збудник.
Але на жаль дуже дані по інтрапульмональній кінетиці амоксіциліну обмежені.
Це питання хоч і досліджувалось, але не так детально. Загальна тенденція, як і для всіх пеніцилінів, що концентрації та час їх утримання вище МІК в рідині епітеліальної устілки легень будуть менше, ніж у крові. Також слід враховувати інокулюм-ефект, який може підвищувати МІК, особливо відносно гемофільної палички. І враховувати те, що зазвичай для бактерицидного ефекту амоксіциліну проти гемофільної палички потрібно концентрації в 2-4 разі вище МІК (66).
Згідно дослідження (78) концентрації у рідині епітеліальної устілки легень складають приблизно 13 % від концентрації в крові, що хоч і небагато, але в абсолютних цифрах середні концентрації при дозі 500 мг амоксіциліну складають 0,89 мкг/мл. На жаль період напівелімінації інтрапульмонально не досліджували. Після разової дози 750 мг, вірогідно, можна очікувати середніх концентрацій 1,2-1,3 мкг/мл.
Відповідно, вже для збудників із лабораторно визначеною МІК амоксіциліну = 1 мкг/мл (межа чутливості пневмококу згідно EUCAST 12.0) у частини пацієнтів, що мають концентрацію нижче середньої, є вірогідність не досягти цільових параметрів 40 % fT > MIC в місці локалізації інфекції. А при пероральному прийомі амоксіциліна досягти в епітеліальній рідині цільового параметру 40 % fT > MIC для збудників при МІК в діапазоні 1-2 мкг/мл ще складніше (а МІК 2 мкг/мл – це межа чутливості гемофільної палички згідно EUCAST 12.0). Вірогідно у частини пацієнтів в епітеліальній рідині устілки легень цільові параметри ефективності для H. influenzae при МІК = 2 мкг/мл не будуть досягнуті при будь якому режимі, але режим 750 мг кожні 6 годин потенційно краще.
Вищеназвані фактори легеневої фармакокінетики амоксіциліну також є аргументом для використання режиму по 750 мг кожні 6 годин
Що стосується України, то знайдена при пошуку літератури 1 публікація (65), з якої видно, що вже в 2016-2017 роках 12,8 % штамів S. pneumoniae та 12 % штамів H. influenzae мали МІК амоксіциліну 1-2 мкг/мл. І вірогідно без вакцинації та контролю за раціональним використанням антибіотиків ситуація не покращилась, а скоріш за все погіршилась.
Пневмокок та гемофільна паличка є основними серед збудників бактеріальних пневмоній в цій категорії хворих і в Україні серед них наростає резистентність до бета-лактамів, тому краще використати дозування амоксіциліну 750 мг кожні 6 годин.
Автор статті: Дмитро Михайленко, лікар-терапевт із більш ніж 20-річним досвідом застосування протимікробних препаратів та спеціалізацією в області інфекційних хвороб, член BSAC (The British Society for Antimicrobial Chemotherapy), ESCMID (The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).